Клиническая фармакология ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера-2

Представлен обзор по клинической фармакологии нового класса пероральных сахароснижающих препаратов – ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера-2 (иНГЛТ-2, или глифлозинов). Описан основной механизм действия иНГЛТ-2, а также других метаболических, сердечно-сосудистых, почечных эффектов, которые относятся к плейотропным класс-эффектам. Представлены данные по фармакодинамике, фармакокинетике препаратов (дапаглифлозин, канкглифлозин, эмпаглифлозин, эртуглифлозин, ипраглифлозин, лусеоглифлозин, сотаглифлозин); побочные эффекты и лекарственные взаимодействия. Данные по клинической фармакологии класса иНГЛТ-2 будут способствовать лучшему пониманию основного механизма действия и плейотропных эффектов, обеспечивающих кардиопротекторное и ренопротекторное действия.

Введение

Ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера-2 (иНГЛТ-2), или глифлозины, представляют собой новый класс инсулиннезависимых сахароснижающих средств для лечения сахарного диабета 2 типа (СД2).

В настоящее время разработан ряд препаратов данного нового класса, специфически ингибирующих НГЛТ-2 (табл. 1).

Активное изучение фармакологических и терапевтических эффектов препаратов класса иНГЛТ-2 способствовало расширению рекомендаций по их применению не только при СД, но и при ряде других заболеваний. В настоящее время изучены положительные метаболические, сердечно-сосудистые и почечные эффекты. Исследования свойств и возможных показаний к применению данного класса препаратов продолжаются.

Механизм действия

Фармакологическое ингибирование натрий-глюкозного или натрий-глюкозо-связанного котранспортера 2-го типа (НГЛТ-2) уменьшают гипергликемию за счет снижения почечного порога глюкозы и тем самым увеличения экскреции глюкозы с мочой (глюкозурии).

Белок НГЛТ-2 представляет собой высокопроизводительный, низкоаффинный переносчик глюкозы, связанный с натрием, расположенный преимущественно в апикальной мембране сегмента S1 проксимальных канальцев почки, где он отвечает за ~90% реабсорбции глюкозы из клубочкового фильтрата. Остальные 10% реабсорбции глюкозы в почках опосредуются белком НГЛТ-1, высокоаффинным рецептором низкой емкости, экспрессируемым в сегменте S3 проксимальных почечных канальцев [1, 2].

иНГЛТ-2 представляют высокоселективные препараты в отношении НГЛТ-2 (табл. 2). Среди различных иНГЛТ-2 эмпаглифлозин и эртуглифлозин обладают самой высокой селективностью в отношении НГЛТ-2 по сравнению с НГЛТ-1 (более чем в 2000 раз) по сравнению с дапаглифлозином и канаглифлозином [3].

иНГЛТ-2 эффективно снижают уровень глюкозы в крови за счет увеличения глюкозурии. Ингибирование НГЛТ-2 блокирует реабсорбцию глюкозы в проксимальных извитых канальцах почек, снижая почечный порог глюкозы и увеличивая экскрецию глюкозы с мочой, что снижает уровни глюкозы в плазме и гликированного гемоглобина (HbA1c) у пациентов с гипергликемией [1, 2].

Нормальный почечный порог реабсорбции глюкозы соответствует концентрации глюкозы в сыворотке 180 мг/дл (10 ммоль/л). У пациентов с СД2 этот порог может увеличиваться, а экспрессия НГЛТ-2 может повышаться, вызывая неадаптивную реакцию, которая усугубляет гипергликемию. При этом избирательное ингибирование НГЛТ-2 может снижать этот порог до 40 мг/дл (2,2 ммоль/л) [4]. Все иНГЛТ-2 вызывают дозозависимую глюкозурию. Однако максимальное количество глюкозы, выделяемой с мочой, намного ниже, чем количество, поглощаемое НГЛТ-2 людьми с нормальной толерантностью к глюкозе, и не превышает 35–40% от фильтрованной нагрузки глюкозой. Это связано с тем, что на фоне ингибирования НГЛТ-2 по увеличению глюкозурии эффект частично компенсируется компенсаторной реабсорбцией глюкозы за счет НГЛТ-1 [4].

Механизм действия иНГЛТ-2 по обеспечению глюкозурии зависит от уровня глюкозы в крови и происходит без стимуляции высвобождения инсулина. Поэтому вероятность гипогликемии минимальна. Поскольку механизм действия зависит от нормальной функции клубочков и канальцев почек, эффективность иНГЛТ-2 снижается у лиц с почечной недостаточностью.

Фармакодинамика и клинические эффекты

За последнее десятилетие был выявлен широкий спектр эффектов иНГЛТ-2 наряду с основным механизмом первичного ингибирования реабсорбции глюкозы в почках, ряд вторичных полезных последствий для метаболизма, сердечно-сосудистой системы и почек, которые относят к плейотропным эффектам (табл. 3) [5, 6]. иНГЛТ-2 оказывают влияние не только на ожирение, контроль артериального давления (АД), функцию почек, но и на кардиоренальную защиту, снижение сердечно-сосудистых исходов и выживаемость пациентов с СД и без анамнеза диабета.

Метаболические эффекты

Влияние на гипергликемию. В многочисленных клинических исследованиях пациентов с СД2 продемонстрировано, что иНГЛТ-2 снижают концентрацию HbA1c на 7–10 ммоль/л (0,6–0,9%) и глюкозы в плазме натощак, улучшая контроль гликемии. Это снижает глюкозотоксичность и приводит к улучшению функции β-клеток поджелудочной железы, к снижению резистентности к инсулину. иНГЛТ-2 назначали пациентам с СД2 в качестве монотерапии или в дополнение к другим сахароснижающим препаратам,...

Леонова М.В.