Фарматека №4 / 2024

Клиническая фармакология ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера-2

2 сентября 2024

Межрегиональной общественной организации Ассоциации клинических фармакологов (Московское отделение), Москва, Россия

Представлен обзор по клинической фармакологии нового класса пероральных сахароснижающих препаратов – ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера-2 (иНГЛТ-2, или глифлозинов). Описан основной механизм действия иНГЛТ-2, а также других метаболических, сердечно-сосудистых, почечных эффектов, которые относятся к плейотропным класс-эффектам. Представлены данные по фармакодинамике, фармакокинетике препаратов (дапаглифлозин, канкглифлозин, эмпаглифлозин, эртуглифлозин, ипраглифлозин, лусеоглифлозин, сотаглифлозин); побочные эффекты и лекарственные взаимодействия. Данные по клинической фармакологии класса иНГЛТ-2 будут способствовать лучшему пониманию основного механизма действия и плейотропных эффектов, обеспечивающих кардиопротекторное и ренопротекторное действия.

Введение

Ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера-2 (иНГЛТ-2), или глифлозины, представляют собой новый класс инсулиннезависимых сахароснижающих средств для лечения сахарного диабета 2 типа (СД2).

В настоящее время разработан ряд препаратов данного нового класса, специфически ингибирующих НГЛТ-2 (табл. 1).

217-1.jpg (133 KB)

Активное изучение фармакологических и терапевтических эффектов препаратов класса иНГЛТ-2 способствовало расширению рекомендаций по их применению не только при СД, но и при ряде других заболеваний. В настоящее время изучены положительные метаболические, сердечно-сосудистые и почечные эффекты. Исследования свойств и возможных показаний к применению данного класса препаратов продолжаются.

Механизм действия

Фармакологическое ингибирование натрий-глюкозного или натрий-глюкозо-связанного котранспортера 2-го типа (НГЛТ-2) уменьшают гипергликемию за счет снижения почечного порога глюкозы и тем самым увеличения экскреции глюкозы с мочой (глюкозурии).

Белок НГЛТ-2 представляет собой высокопроизводительный, низкоаффинный переносчик глюкозы, связанный с натрием, расположенный преимущественно в апикальной мембране сегмента S1 проксимальных канальцев почки, где он отвечает за ~90% реабсорбции глюкозы из клубочкового фильтрата. Остальные 10% реабсорбции глюкозы в почках опосредуются белком НГЛТ-1, высокоаффинным рецептором низкой емкости, экспрессируемым в сегменте S3 проксимальных почечных канальцев [1, 2].

иНГЛТ-2 представляют высокоселективные препараты в отношении НГЛТ-2 (табл. 2). Среди различных иНГЛТ-2 эмпаглифлозин и эртуглифлозин обладают самой высокой селективностью в отношении НГЛТ-2 по сравнению с НГЛТ-1 (более чем в 2000 раз) по сравнению с дапаглифлозином и канаглифлозином [3].

иНГЛТ-2 эффективно снижают уровень глюкозы в крови за счет увеличения глюкозурии. Ингибирование НГЛТ-2 блокирует реабсорбцию глюкозы в проксимальных извитых канальцах почек, снижая почечный порог глюкозы и увеличивая экскрецию глюкозы с мочой, что снижает уровни глюкозы в плазме и гликированного гемоглобина (HbA1c) у пациентов с гипергликемией [1, 2].

Нормальный почечный порог реабсорбции глюкозы соответствует концентрации глюкозы в сыворотке 180 мг/дл (10 ммоль/л). У пациентов с СД2 этот порог может увеличиваться, а экспрессия НГЛТ-2 может повышаться, вызывая неадаптивную реакцию, которая усугубляет гипергликемию. При этом избирательное ингибирование НГЛТ-2 может снижать этот порог до 40 мг/дл (2,2 ммоль/л) [4]. Все иНГЛТ-2 вызывают дозозависимую глюкозурию. Однако максимальное количество глюкозы, выделяемой с мочой, намного ниже, чем количество, поглощаемое НГЛТ-2 людьми с нормальной толерантностью к глюкозе, и не превышает 35–40% от фильтрованной нагрузки глюкозой. Это связано с тем, что на фоне ингибирования НГЛТ-2 по увеличению глюкозурии эффект частично компенсируется компенсаторной реабсорбцией глюкозы за счет НГЛТ-1 [4].

Механизм действия иНГЛТ-2 по обеспечению глюкозурии зависит от уровня глюкозы в крови и происходит без стимуляции высвобождения инсулина. Поэтому вероятность гипогликемии минимальна. Поскольку механизм действия зависит от нормальной функции клубочков и канальцев почек, эффективность иНГЛТ-2 снижается у лиц с почечной недостаточностью.

Фармакодинамика и клинические эффекты

За последнее десятилетие был выявлен широкий спектр эффектов иНГЛТ-2 наряду с основным механизмом первичного ингибирования реабсорбции глюкозы в почках, ряд вторичных полезных последствий для метаболизма, сердечно-сосудистой системы и почек, которые относят к плейотропным эффектам (табл. 3) [5, 6]. иНГЛТ-2 оказывают влияние не только на ожирение, контроль артериального давления (АД), функцию почек, но и на кардиоренальную защиту, снижение сердечно-сосудистых исходов и выживаемость пациентов с СД и без анамнеза диабета.

217-2.jpg (84 KB)

Метаболические эффекты

Влияние на гипергликемию. В многочисленных клинических исследованиях пациентов с СД2 продемонстрировано, что иНГЛТ-2 снижают концентрацию HbA1c на 7–10 ммоль/л (0,6–0,9%) и глюкозы в плазме натощак, улучшая контроль гликемии. Это снижает глюкозотоксичность и приводит к улучшению функции β-клеток поджелудочной железы, к снижению резистентности к инсулину. иНГЛТ-2 назначали пациентам с СД2 в качестве монотерапии или в дополнение к другим сахароснижающим препаратам,...

Леонова М.В.
Статья платная, чтобы прочесть ее полностью, вам необходимо произвести покупку
Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.