Клиническая характеристика и перспективы использования новых противоэпилептических препаратов у взрослых

В 80-х гг. XX столетия спектр антиэпилептических препаратов (ПЭП) включал вальпроевую кислоту (ВК; Депакин и Конвулекс), карбамазепин (КБЗ), фенитоин (ФТ), фенобарбитал (ФБ), бензонал, этосуксимид (ЭСМ) и препараты группы бензодиазепинов (БЗД). 90-е гг. прошлого века, объявленные во всем мире "декадой мозга", характеризовались клиническими испытаниями и внедрением в практику целого ряда "новых" ПЭП, таких как ламотриджин (ЛТД), фелбамат (ФБМ), топирамат (ТПМ), габапентин (ГБП), тиагабин (ТГБ), вигабатрин (ВГБ), окскарбазепин (ОКБЗ), зонисамид (ЗНС), леветираце-там (ЛТЦ).

Цель настоящего обзора состоит в ознакомлении практических врачей с современным состоянием противоэпилептической терапии. Это особенно важно в связи с тем, что с каждым годом российская медицина все в большей степени приближается к междуна-родным стандартам, а отечественные специалисты участвуют во многих проектах по изучению клинической эффективности вновь разработанных ПЭП в составе междуна-родных исследовательских групп.

Несмотря на описание целого ряда мишеней, на которые воздействуют ПЭП, механизмы их терапевтического действия полностью не изучены. Основные эффекты ПЭП связаны с влиянием на ионные каналы, нейротрансмиттерные рецепторы и метаболизм нейротрансмиттеров. При этом для некоторых ПЭП последней генерации доказано существование нескольких механизмов, реализуемых синергически (таблица 1).

Клиническая эффективность препаратов последнего поколения оценивалась в соответствии с особенностями конкретных протоколов исследований. Общим для всех этих протоколов было то, что на первом этапе новые ПЭП применялись в дополнение к противоэпилептической терапии парциальной лекарственно-резистентной эпилепсии, проводимой в среднем 2 препаратами. Кроме того, эффективность новых ПЭП в сравнении с традиционными в качестве монотерапии исследовалась в параллельных группах пациентов при впервые выявленной эпилепсии, оптимизировались их суточные дозировки и кратность применения. Мета-анализ позволил стандартизировать эффективность новых ПЭП на основании единых подходов (рисунок 1) [44].

Пристальное внимание уделялось и оценке побочных эффектов ПЭП. Их спектр, как правило, включает симптомы со стороны нервной системы (сонливость, утомляемость, головокружение, атаксия, нистагм, тремор), а также системные и соматические проявления (кожные высыпания, тошнота, рвота, изменения со стороны форменных элементов крови и ферментных систем печени). Некоторые побочные эффекты являются дозозависимыми, их выраженность пропорциональна суточной дозе ПЭП с учетом дизайна и выборки проанализированных исследований [30]. Встречаются также специфические побочные эффекты, ассоциирующиеся с применением определенных ПЭП (например, ограничение полей зрения при использовании ВГБ). Побочные эффекты каждого ПЭП также стандартизированы на основании мета-анализа (рисунок 2). Соматические побочные реакции, развивающиеся при применении ПЭП, представлены в таблице 2 [30]. Сводные данные в отношении их потенциального тератогенеза отражены в таблице 3 [39].

Вигабатрин (ВГБ)

ВГБ - один из первых представителей "новой" генерации ПЭП - был синтезирован в 1970 г., применяется в клинике с 1979 г. ВГБ состоит из право- и левовращающего изомеров, из которых активным является последний. Препарат представляет собой необратимый ингибитор ГАМК-трансаминазы и существенно повышает концентрацию ГАМК - универсального тормозного медиатора. ВГБ относится к неметаболизирующимся ПЭП и в минимальной степени взаимодействует с другими антиковульсантами [18]. В литературе описан факт непостоянного взаимодействия ВГБ и ФТ в виде снижения концентрации последнего на 15-30% [47], о взаимодействии с другими ПЭП не сообщается. К настоящему времени накоплен обширный материал, включающий свыше 175 тыс. наблюдений об использовании препарата по различным протоколам в более чем 50 странах мира [18].

Высокая эффективность ВГБ была продемонстрирована при его применении в качестве дополнительного ПЭП у больных с частыми рефрактерными припадками при парциальной эпилепсии с вторичной генерализацией или без нее. Назначение препарата в суточной дозе 1-6 г приводило к более чем 50% редукции припадков в 40-50% случаев [19].

Данные о применении ВГБ в качестве монотерапии в сравнении с традиционными ПЭП ограничены единичными публикациями [58]. Так, при впервые выявленной парциальной эпилепсии ВГБ (1-3,5 г/сут), по итогам 8 недельного наблюдения, вызывал полную редукцию припадков у 46%, а КБЗ (0,2-1,4 г/сут) - у 51% больных. При этом ВГБ лучше переносился пациентами: его отмена из-за непереносимости происходила в 37,8%, а КБЗ - в 61,5% случаев.

При применении в качестве дополнительной терапии ВГБ и другие новые ПЭП демонстрируют сходную эффективность. Снижение частоты припадков более чем на 50% обнаружено при применении ВГБ (среднесуточная доза 2,6 г), ФМБ (2,43 г) и ЛТД (0,26 г) у 46,2%, 50% и 40% больных соответственно [16]. Побочные эффекты при испол...

!-->

П.Н. Власов