Клиническая и статистическая значимость результатов клинических испытаний как критерии выбора beta-адреноблокатора для лечения хронической сердечной недостаточности

Обсуждается вопрос о критериях оценки клинической и статистической значимости результатов рандомизированных клинических испытаний лекарственных средств, в частности, бета-адреноблокаторов (БАБ), позволяющих вносить соответствующие поправки в клинические рекомендации по их применению. При выборе БАБ для лечения сердечно-сосудистых заболеваний или профилактики развития их осложнений следует ориентироваться, прежде всего, на доказательную базу применения конкретного препарата. В ходе выполнения исследований по оценке эффективности БАБ должно быть установлено не только статистически значимое снижение риска развития соответствующих осложнений заболеваний сердечно-сосудистой системы, но и достаточно высокая клиническая значимость полученных результатов.

Наступило время осознания клинической значимости данных, накопленных в ходе выполнения крупных рандомизированных клинических испытаний (РКИ). Иногда первое впечатление от результатов исследования оказывает настолько сильное эмоциональное влияние на экспертов, что они не всегда обоснованно вносят соответствующие поправки в клинические рекомендации.

После опубликования результатов исследования GISSI-Prevenzione (Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’ Infarto MiocardicoPrevenzione) [1], которые свидетельствовали о том, что прием ω-3 полиненасыщенных жирных кислот (ω-3 ПНЖК) после перенесенного инфаркта миокарда (ИМ) сопровождается снижением относительного риска смерти от осложнений сердечнососудистых заболеваний (ССЗ) на 30 %, применение препаратов этого класса стали рекомендовать с целью вторичной профилактики ИМ. В то же время предварительные результаты более современных РКИ позволяют предположить, что непродолжительное применение ω-3 ПНЖК может не оказывать дополнительного профилактического действия у больных ИМ с низким риском развития осложнений на фоне применения соответствующей современной лекарственной терапии препаратами других классов [2].

По-видимому, включение ω-3 ПНЖК в перечень препаратов первого ряда для лечения больных хронической сердечной недостаточностью (ХСН) преждевременно, поскольку данные об их эффективности были получены лишь в единственном РКИ – GISSI HF (Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Insuffi cienza cardiaca) [3], а снижение смертности за счет приема ω-3 ПНЖК достигало лишь пограничной статистической значимости (отношение риска – ОР 0,91 при 95 % доверительном интервале – ДИ от 0,833 до 0,998; p = 0,041).

Дело в том, что в соответствии с формальными критериями Агентства по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов США для получения одобрения на применение лекарственного средства по определенным показаниям необходимо, чтобы в ходе выполнения исследований по сравнительной оценке этого препарата с контролем статистическая значимость различий между группами достигала p < 0,01 [4]. Таким образом, по этому формальному критерию в США применение ω-3 ПНЖК не могло бы получить официального одобрения для использования их в качестве препарата для лечения ХСН, что на самом деле не нашло отражения в соответствующих клинических рекомендациях [5].

Необходимость соблюдения таких формальных критериев касается и препаратов других классов, в т. ч. β-адреноблокаторов (БАБ). В связи с этим, по-видимому, не вполне обоснованным можно считать включение небиволола в перечень БАБ для лечения больных ХСН на фоне сниженной систолической функции левого желудочка (ЛЖ), содержащееся в некоторых клинических рекомендациях. Следует напомнить, что результаты лишь трех крупных и хорошо организованных РКИ (MERIT-HF, CIBIS II и COPERNICUS) по оценке применения БАБ (метопролола сукцината, бисопролола и карведилола) по сравнению с плацебо свидетельствовали о снижении смертности, которое достигало примерно 35 %.

В то же время в ходе исследования SENIORS (Study of Effects of Nebivolol Intervention on Outcomes and Rehospitalisation in Seniors with heart failure) [6] применение небиволола по сравнению с плацебо у больных ХСН старше 70 лет не приводило к статистически значимому снижению общей смертности, а лишь к снижению основного комбинированного показателя, включающего общую смертность и госпитализации по поводу ССЗ. Кроме того, снижение риска развития неблагоприятных клинических исходов, включенных в основной комбинированный показатель, в целом достигало лишь пограничной статистической значимости (ОР – 0,86 при 95 % ДИ от 0,74 до 0,99; p = 0,039).

Следует отметить, что важным критерием клинической значимости полученных результатов считается разница между предполагаемым до начала исследования снижением основного показателя и реальным его уменьшением в ходе выполнения исследования. При планировании исследования SENIORS авторы рассчитывали объем выборки, исходя из предположения о том, что прием небиволола по сравнению с плацебо приведет к снижению риска развития неблагоприятных клинических исходов, включенных в основной показатель, на 25 %. Однако реальное снижение основного показателя достигало лишь 14 %. Причем верхняя граница 95 % ДИ очень близко приближалась к 1, а нижняя граница ДИ практически не отличалась от границы предполагаемого снижения риска. Такие характеристики ДИ, с одной стороны, свидетельствуют лишь о пограничной статистической значимости полученных в ходе исследования SENIORS результатов, а с другой – об их невысокой клинической значимости [7].

В ходе выполнения исследований MERIT-HF (Metoprolol CR/ XL Randomized Intervention Trial in Heart Failure), CIBIS II (The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II) и COPERNICUS (Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival) отмечалась в то же время не только высокая статистическая, но и клиническая значимость полученных доказательств эффективности применения метопролола сукцината, бисопролола и карведилола соответственно. Причем в отличие от исследования SENIORS в исследованиях MERIT-HF, CIBIS II и COPERNICUS для определения эффективности терапии использовали не комбинированный показатель, а общую смертность, которая считается “золотым стандартом” для оценки рез...

>

Гиляревский С.Р., Кузьмина И.М.