Клинически значимые лекарственные взаимодействия с варфарином: риск кровотечений

Лекарственные взаимодействия с доступным пероральным антикоагулянтом варфарином занимают заметное место в клинической практике, и более 50% пациентов принимают потенциально взаимодействующие с варфарином препараты. Целью данного обзора является обобщение данных о лекарственных взаимодействиях с варфарином в отношении риска развития кровотечений, их механизмах и значимости и представление новых данных по актуальной проблеме. В 2021 г. были опубликованы результаты наиболее крупного систематического обзора и мета-анализа 72 исследований, посвященного оценке клинически значимых лекарственных взаимодействий с варфарином, приводящих к развитию кровотечений. Наиболее значимые группы препаратов, которые при сочетанном применении с варфарином повышают риск кровотечений, – это антитромбоцитарные, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), некоторые антибиотики, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), и механизм этих взаимодействий в большей степени фармакодинамический. Не обнаружено статистически значимого увеличения риска кровотечений при сочетании варфарина с амиодароном, но было выявлено увеличение смертности от всех причин. Выявлено снижение клинически значимых кровотечений варфарина при сочетанном приеме с ингибиторами протонной помпы. Таким образом, антитромбоцитарные средства, НПВП, СИОЗС могут повышать риск кровотечения в сочетании с варфарином и их одновременное применение следует оценивать в плановом порядке. Данные о лекарственных взаимодействиях с варфарином постоянно обновляются и пополняются, поэтому очень важно клиницистам регулярно получать актуальную информацию для решения вопросов рационального и безопасного лечения пациентов, получающих варфарин. Квалифицированное управление лекарственными взаимодействиями с варфарином помогут улучшать клинические исходы и предотвращать нежелательные осложнения у пациентов, принимающих варфарин.

Введение

Варфарин – широко используемый пероральный антикоагулянт во всем мире. Его назначают для лечения и профилактики тромбоэмболии у пациентов с тромбозом глубоких вен, тромбоэмболией легочной артерии, фибрилляцией предсердий и механическими сердечными клапанами [1].

Антикоагулянтный эффект варфарина помогает предотвращать образование тромбов через воздействие в каскаде свертывающей системы крови. Эта активность происходит за счет воздействия на витамин K-зависимые факторы свертывания крови II, VII, IX, X и антикоагулянтные белки C и S. Варфарин препятствует активации факторов свертывания, блокируя цикл окисления-восстановления витамина K, что в конечном итоге снижает количество активных запасов витамина К, доступных для действия в качестве кофактора при образовании факторов свертывания. Этот механизм действия делает факторы свертывания неактивными, и они не могут участвовать в каскаде свертывания крови [1].

Варфарин имеет узкий терапевтический индекс и требует частого лабораторного мониторинга, чтобы избежать потенциально опасных для жизни осложнений из-за гипоили гиперкоагуляции.

В качестве главного лабораторного показателя при оценке выраженности антикоагулятного эффекта варфарина используется международное нормализованное отношение (МНО). На основе текущего МНО имеется возможность индивидуализировать дозу варфарина, в т.ч. при изменении состояния пациента или фармакотерапии.

Масса факторов, включая генетические, диетические факторы, лекарственные взаимодействия и сопутствующие заболевания, могут вызывать значительную вариабельность антикоагулянтного эффекта варфарина [2]. Кроме того, риск лекарственных взаимодействий варфарина увеличивается у пожилых пациентов, которые зачастую имеют коморбидные и мультиморбидные состояния, а также получают несколько лекарственных средств (ЛС), многие из которых способны повышать риск кровотечений и осложняют лечение [3].

Серьезные кровотечения, связанные с применением варфарина, обычно возникают в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) и составляют от 26 до 40%, по данным крупных исследований мерцательной аритмии. Широкий спектр ЛС может иметь неблагоприятное взаимодействие с варфарином и сопряжен с повышенным риском большого кровотечения [1, 4, 5].

Лекарственные взаимодействия с варфарином могут иметь фармакодинамический или фармакокинетический тип. К известным фармакодинамическим взаимодействиям с варфарином относятся другие группы антитромботических ЛС (антитромбоцитарные и др.), нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и селективные ингбиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС).

Наиболее частым механизмом возникновения фармакокинетических лекарственных взаимодействий являются метаболизм варфарина в печени и связывание с белками. Варфарин метаболизируется через систему цитохрома-P450 с помощью CYP 2C9, 1A2 и 3A4. В то же время варфарин представляет собой рацемическую смесь энантиомеров Sи R-варфарина, в которой S-энантиомер обладает в 2,7–3,8 раза большей антикоагулянтной активностью, чем R-энантиомер. Поскольку S-энантиомер более эффективен и в основном метаболизируется CYP 2C9, лекарственные взаимодействия с препаратами, ингибирующими CYP2C9 и метаболизм S-варфарина, будут повышать концентрацию варфарина и усиливать его антикоагулянтный эффект [1]. К таким препаратам относятся некоторые антимикробные средства (азолы, сульфаметоксазол, макролиды и др). Еще одним значимым уровнем фармакокинетического взаимодействия с варфарином является связывание с белками плазмы. Варфарин примерно на 99% связан с белками; считается, что 1%-ная свободная фракция оказывает фармакологическое действие и любое увеличение этой свободной фракции может приводить к побочным эффектам, включая кровотечение.

Хотя варфарин известен своими многочисленными лекарственными взаимодействиями, ни один препарат не считается противопоказанным к применению с варфарином, если лекарственное взаимодействие рассматривается до начала действия взаимодействующего препарата. При этом возможность управлять взаимодействием обеспечивается корректировкой дозировки варфарина посредством мониторинга МНО.

В 2021 г. M. Wang et al. опубликовали наиболее крупный систематический обзор и мета-анализ, посвященный оценке лекарственных взаимодействий с варфарином по клинически важному результату – кровотечениям [6]. Были включены в общей сложности 72 исследования за 2004–2019 гг. с участием 3 735 775 пациентов, в т.ч. 11 рандомизированных клинических и 61 наблюдательное исследование. Данные были доступными для анализа 141 ЛС. Повышенный риск клинически значимого кровотечения при добавлении к терапии варфарином наблюдался для схем антитромбоцитарных средств, многих противомикробных препаратов (сульфонамидов, азольных противогрибковых средств, цефалоспоринов, фторхинолонов), НПВП, включая селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), СИОЗС и др. (см. таблицу). В то же время не было обнаружено достоверно повышенного риска кровотечений для сочетания варфарина со статинами и амиодароном. Результаты оценк...

Леонова М.В.