Клинический случай: длительный ответ на осимертиниб при метастатическом немелкоклеточном раке легкого с редкой мутацией в 20 экзоне гена EGFR

Мутации гена рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) присутствуют более чем у 15–20% пациентов с немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ). Это большей частью классические активирующие мутации – делеции в экзоне 19 и точечные мутации L858R в экзоне 21. Обе мутации чувствительны к ингибиторам тирозинкиназы (ИТК) EGFR, которые стали общепризнанным стандартом первой линии лечения поздних стадий EGFR-мутированного НМРЛ. При этом от 10 до 20% случаев EGFR-позитивного НМРЛ составляют менее распространенные мутации, включая мутации 20 экзона, при которых степень ответа на терапию ИТК EGFR может существенно различаться в зависимости от типа мутации, и выбор оптимальной терапии остается сложной задачей. Здесь мы представляем описание клинического случая успешного и длительного ответа на терапию ИТК первого поколения (в течение года), а затем третьего поколения (более 7 лет) при метастатическом НМРЛ с редкой мутацией в 20 экзоне EGFR. Лечение все еще продолжается.

Обоснование

Рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) – это рецепторная тирозинкиназа, которая изменена у подгруппы пациентов с немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ). Активирующие мутации EGFR являются основным онкогенным фактором при НМРЛ, причем 45% всех случаев возникают в результате делеции в экзоне 19, и 40% случаев – в результате точечной мутации в экзоне 21 (L858R) [1–4]. Обе мутации приводят к активации домена тирозинкиназы, что делает опухоли высоко чувствительными к ингибиторам тирозинкиназы (ИTK) EGFR как первого (эрлотиниб, гефитиниб), второго (афатиниб), так и третьего (осимертиниб) поколений [5].

Как показали недавние проспективные исследования, ИТК второго и третьего поколений более эффективны, чем ИТК первого поколения [6, 7]. Также установлено, что осимертиниб имеет преимущество в общей выживаемости и обладает более благоприятным профилем переносимости по сравнению с ИТК первого поколения, что позиционирует его как стандартный вариант лечения при классических активирующих мутациях EGFR [8].

Сложной задачей остается определение эффективных методов лечения пациентов с т.н. необычными или редкими мутациями EGFR, включая мутации 20 экзона, распространенность которых варьирует от 10 до 20% при EGFR-мутированном НМРЛ [9–11]. С развитием чувствительных методов секвенирования следующего поколения (NGS) и анализов мультиплексной полимеразной цепной реакции (ПЦР), которые выходят за рамки генотипирования специфических мутаций и экзонов, частота выявления необычных мутаций возросла [12].

Мутации 20 экзона гена EGFR представляют собой гетерогенную группу молекулярных изменений с более чем 100 уникальными вариантами, идентифицированными методом NGS [12], и сильно варьирующимися ответами на анти-EGFR терапию [13–16]. Большинство мутаций 20 экзона – это инсерционные или вставочные мутации Exon20ins, которые являются третьей по распространенности группой мутаций EGFR и встречаются примерно у 4–12% EGFR-позитивных пациентов [14, 16–18]. Вставки в экзон 20, как правило, нечувствительны к терапии ИТК [19], имеют очень низкие показатели ответа на афатиниб, эрлотиниб или гефитиниб (≤9%) [20, 21] и один из самых неблагоприятных прогнозов. Для этой категории пациентов уже исследуется несколько новых методов лечения [24, 25].

При этом в 20 экзоне также встречаются редкие точечные мутации (т.е. такие, которые не классифицируют как вставки в 20 экзон или T790M), которые могут отвечать на терапию ИТК EGFR, особенно второго и третьего поколений [24–28]. Доступных данных о клинической эффективности ИТК EGFR при НМРЛ с необычными мутациями очень мало из-за их высокой молекулярной гетерогенности и низкой распространенности.

Как показано в одном из недавних исследований, при необычных мутациях EGFR достаточно распространено метастазирование в центральную нервную систему – ЦНС (54%) [29]. Хотя и осимертиниб, и афатиниб обладают клинической эффективностью в отношении метастазов в головной мозг, а также снижают риск метастазирования в ЦНС, имеются ограниченные данные относительно их активности в отношении метастазов в головной мозг у лиц с необычными мутациями EGFR [30–34].

Клинический случай

В марте 2016 г. у никогда не курившей пациентки 53 лет была диагностирована диссеминированная аденокарцинома левого легкого T2N2M1c, IVB стадии, с метастазами в лимфоузлы средостения, множественными метастазами в головной мозг и кости, с вторичным болевым синдромом. По данным ПЭТ/КТ, наличие активной опухолевой ткани наблюдалось в первичной опухоли S3 левого легкого размерами 3,8×3,0×2,2 см; в конгломерате лимфоузлов корня левого легкого и отдельных лимфоузлах средостения, в левой затылочной кости, шейных, грудных, поясничных позвонках и крестце с наличием мягкотканного компонента. По МРТ головного мозга с контрастированием выявлено 5 метастатических очагов размерами 6×4 мм, 7×6 и 5 мм диаметром. В области затылочной кости слева – дополнительный метастаз больших размеров (40×19×40 мм) с признаками прорастания твердой мозговой оболочки.

Выполнено молекулярно-генетическое исследование методом ПЦР, при котором идентифицирована редкая точечная мутация p.K806R в 20 экзоне гена EGFR.

В качестве первой линии лечения с апреля 2016 г. пациентке начата таргетная терапия

Нелюбина Л.А., Реутова Е.В., Лактионов К.К., Строганова А.М.