Клинический случай псевдогипопаратиреоза у мужчины 33 лет

Псевдогипопаратиреоз (ПГП) и наследственная остеодистрофия Олбрайта (НОО) - очень редкие и гетерогенные заболевания с доказанным генетическим компонентом. Причиной развития ПГП служит генетический дефект G-белка рецептора к паратгормону (ПТГ) или дефект во внутриклеточной сигнальной системе клеток-мишеней, которые приводят к резистентности к ПТГ. Самыми характерными клиническими признаками НОО являются брахидактилия в сочетании с гетеротопической оссификацией; кроме того, симптомами НОО могут быть лунообразное лицо, низкий рост, центральное ожирение и различная степень умственной отсталости. В силу разнообразия клинических проявлений ПГП может оставаться недиагностированным длительное время. Этот клинический случай посвящен особенностям диагностики и лечения ПГП.

Псевдогипопаратиреоз (ПГП) и наследственная остеодистрофия Олбрайта (НОО) – очень редкие и гетерогенные заболевания с доказанным генетическим компонентом, распространенность которых составляет 7,9 на 1 млн человек [1]. Исторически ПГП – первый синдром, вызванный резистентностью к гормонам, он был описан Олбрайтом и соавт. в 1942 г. [2]. В настоящее время термин охватывает высокогетерогенную группу редких метаболических нарушений, каждое из которых характеризуется резистентностью органа-мишени к ПТГ. Олбрайт описал пациентов с нормальной функцией почек, у которых гипокальцемия и гиперфосфатемия сочетались с более низкой экскрецией кальция и фосфора с мочей в ответ на введение ПТГ по сравнению с пациентами при первичном гипопаратиреозе. Причиной таких результатов Олбрайт посчитал наличие резистентности к ПТГ. В последующих исследованиях пациентов с ПГП была описана гиперплазия паращитовидных желез и повышение уровня иммунореактивного ПТГ, что косвенно подтверждает резистентность, лежащую в основе заболевания [3, 4]. После идентификации рецептора к ПТГ было выявлено нарушение проведения сигнала от рецептора в клетках-мишенях [5] при ПГП I типа, тем самым был подтвержден факт наличия резистентности. Молекулярный дефект, вызывающий ПГП II типа, в настоящий момент не выявлен, поэтому это диагноз-исключение в отсутствие данных за I тип.

Патогенез резистентности к ПТГ

ПТГ – основной регулятор сывороточной концентрации кальция, органами-мишенями ПТГ являются почки и кости, где он действует через G-сопряженный рецептор рПТГ-1 [6, 7]. В норме ПТГ стимулирует транскрипцию гена 25-гидроксивитамин Д1-гидроксилазы в почечных проксимальных канальцах, что ведет к образованию активного 1,25-дигидроксивитамина Д3, который в свою очередь усиливает абсорбцию кальция и фосфатов из кишки. В проксимальных канальцах почки ПТГ препятствует реабсорбции фосфатов, а в дистальном нефроне усиливает реабсорбцию кальция [8].

Дефект ответа почек на ПТГ – это главная характеристика всех видов ПГП. Резистентность происходит только в проксимальных канальцах нефронов, что приводит к задержке фосфатов. Действие ПТГ на дистальные канальцы неизменно, поэтому антикальциурическое действие ПТГ остается нетронутым у всех пациентов с ПГП, что объясняет нормокальциурию, гиперфосфатемию, сохранную почечную функцию в течение всей жизни и отсутствие конкрементов почек [9]. Нарушение чувствительности к ПТГ обусловлено генетическим дефектом в локусе GNAS.

Локус GNAS находится в хромосоме 20q13, он является одним из самых сложно устроенных среди всех эукариотических клеток и содержит информацию об алгоритмах импринтинга, альтернативного сплайсинга, транскрипции антисмысловых РНК с тканевой и возрастспецифичной экспрессией. Таким образом, в соответствии с унаследованным генотипом из локуса GNAS транскрибируется несколько генов: субъединица гетеротримерного стимулирующего G-белка (Gs), экстрабольшой вариант Gs (XLs) и альтернативный продукт гена – нейроэндокринный протеин 55 (НЭП55). Транскрипт G-белка экспрессируется билатерально, за исключением проксимальных почечных канальцев, щитовидной железы, гонад и гипоталамуса; их экспрессия определяется материнской хромосомой. Пац...

Ю.Е. Потешкин