Клиническое значение генетических и воспалительных маркеров метаболизма костной ткани больных хронической обструктивной болезнью легких с остеопорозом

Обоснование. Пульмоногенные остеопении, развивающиеся у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ), – это результат системного воспаления. Оно приводит к продукции провоспалительных цитокинов, способствующих снижению минеральной плотности костной ткани, а у генетически предрасположенных пациентов развитие остеопороза приводит к ранней инвалидизации вследствие низкоэнергетических переломов и снижению качества жизни.
Цель исследования: определение наличия корреляционных связей между плотностью костной ткани и генетическими, воспалительными и метаболическими маркерами пациентов с ХОБЛ и остеопорозом.
Методы. В исследовании приняли участие 100 человек, 80 из которых имели подтвержденный диагноз ХОБЛ и остеопороза, 20 человек вошли в группу контроля. Исследуемым группам проведено генетическое исследование выявления полиморфизма гена рецептора витамина D (VDR3) и гена рецептора кальцитонина CALCR, определение показателей системного воспаления фактора некроза опухоли альфа (ФНО-α), С-реактивного белка (СРБ), интерлейкина-2 (ИЛ-2), интерлейкина-4 (ИЛ-4), маркера резорбции костной ткани: терминального С-телопептида коллагена первого типа (β- СТх) и паратиреоидного гормона (ПТГ). Достоверность полученных результатов подтверждали с помощью программы Statistica 13.2.
Результаты. У больных ХОБЛ с остеопорозом выявлена высокая частота встречаемости патологических аллелей: Bb – 49,1%, bb – 26,7% для VDR3; ТС – 26,7%, СС – 53,9% для CALCR. Уровни маркеров системного воспаления и метаболизма костной ткани были достоверно выше в группе пациентов с ХОБЛ и остеопорозом, причем имелась четкая тенденция к увеличению сывороточных концентраций ФНО-α, СРБ, ИЛ-4, ИЛ-2, β-СТх и ПТГ при утяжелении стадии ХОБЛ. Выявлены достоверные сильные связи между показателями ОФВ1, Т-критерием, ФНО-α, ИЛ-2, ВАШ, β-СТх, ПТГ, компрессионными переломами поясничных позвонков и функционально неполноценными аллелями у больных ХОБЛ с остеопорозом.
Заключение. Полученные данные подтверждают важную роль генетических, метаболических, воспалительных факторов в развитии остеопороза при ХОБЛ, что может быть важно для выявления предрасположенности к данному заболеванию на раннем этапе наблюдения за больными.

Введение

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) представляет собой широко распространенное заболевание, занимающее 4-е место в мире среди причин смертности, которое возможно предупредить и достичь устойчивой ремиссии при применении адекватной терапии и реабилитационных мероприятий [1–2]. В основе патогенеза ХОБЛ лежит ограничение воздушного потока и развитие воспалительного ответа бронхиального дерева [3], способствующее возникновению респираторных симптомов, таких как одышка, хронический кашель, снижение переносимости физических нагрузок, общая слабость.

ХОБЛ коморбидна с остеопорозом [4], кардиоваскулярной патологией [5], раком легких [6], депрессией [7], когнитивными дисфункциями [8,9], гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью [10], хронической болезнью почек [11], сахарным диабетом [12] и другой патологией.

Системный воспалительный процесс, связанный с продукцией провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин-2 (ИЛ-2), -4, фактор некроза опухоли-α (ФНО-α), С-реактивный белок (СРБ), способствует снижению минеральной плотности костной ткани [13], приводящей в конечном итоге к развитию остеопении и остеопороза, которым придается особая медико-социальная значимость, т.к. иногда манифестация остеопороза начинается с низкоэнергетического патологического перелома, т.е. с высоты собственного роста. Поэтому одной из самых актуальных коморбидных патологий у больных ХОБЛ считается остеопороз [4].

Однако стоит заметить, что частота развития остеопороза, выражение степени его тяжести находятся в прямой зависимости не только от средовых, но и от ряда генетических факторов [14, 15]. Свой вклад вносит полиморфизм гена рецептора витамина D (VDR, rs1544410) [14], гена рецептора кальцитонина (САLCR, rs1801197) [16, 23], гена лактазы [17] и др. Исследования показали, что для манифестации остеопороза ключевую роль играет полиморфизм различных генов [18], а не одиночный нуклеотидный полиморфизм и его сочетание с модифицируемыми факторами риска [19].

VDR занимает место на коротком плече 12-й хромосомы (12q13.1), имеет множество полиморфных последовательностей и в кодирующих, и в некодирующих участках гена, что способствует изменению его функции за счет активации экспрессии гена [15]. Функция VDR состоит в обеспечении трансляции действия 1,25-дигидрооксивитамина D3 [20]. При замене нуклеотида гуанина на аденин в некодирующей области гена, затрагивающей BsmI-рестрикционный сайт (аллели b/B), проявляются молекулярные эффекты мутации: аллель В приводит к возникновению риска переломов как вертебральной, так и невертебральной локализации, а аллели bb – к первичному гиперпаратиреоидизму. Вышеперечисленные эффекты приводят к нарушению гомеостаза кальция и фосфора в организме [21].

САLCR принадлежит к семейству рецепторов, связанных с G-белком [22]. САLCR (локализация 7q21.3) кодирует изоформу-1 рецептора для гормона кальцитонина. Замена нуклеотида цитозина на тимин, приводящая к замене аминокислоты пролина (CCG) на лейцин (CTG) в белке, снижает чувствительность клеток-мишеней к действию кальцитонина, что приводит кмснижению плотности костной ткани [16, 23].

Цель исследования: определение наличия корреляционных связей между плотностью костной ткани и генетическими, воспалительными и метаболическими маркерами пациентов с ХОБЛ и остеопорозом.

Методы исследования

В исследовании приняли участие 80 человек, 46 (57,5%) мужчин и 34 (42,5%) женщины в возрасте от 55 до 70 лет±15 лет, имеющих в анамнезе ХОБЛ (стаж заболевания от 4 лет), коморбидную с остеопорозом. Индекс массы тела – 29,36±5,94 кг/м2, рост – 168,54±4,57 см. Курили 56 (70%) пациентов, индекс пачка/лет составил 30,06±17,84. Исследование проходило на базе БУЗ ВО ВГКБ № 20, БУЗ ВО «ВГКП № 1», БУЗ ВО ВГКБСМП № 10. По спирометрической классификации ХОБЛ, пациенты были разделены на две группы. В первую группу (45 человек) вошли пациенты со среднетяжелой степенью тяжести ХОБЛ (II стадия): ОФВ1 50%≤ОФВ1<80%, ОФВ1/ФЖЕЛ<0,7 (70%); во вторую (35 человек) – пациенты с тяжелой степенью тяжести ХОБЛ (III стадия): ОФВ1 30%≤ОФВ1<50%, ОФВ1/ФЖЕЛ<0,7 (70%). Прирост ОФВ1 после ингаляции β2-агониста короткого действия соста...

Л.В. Васильева, Е.Н. Беззубцева, Е.Ф. Евстратова, Е.В. Гостева, И.Б. Зубкова