Клиническое значение кардиотоксичности антрациклинов: современные подходы к диагностике, профилактике и лечению

В работе представлен анализ различных аспектов проблемы кардиотоксичности антрациклинов, применяемых для лечения рака молочной железы. Рассмотрены механизмы их кардиотоксического действия, роль факторов риска, клинические проявления острой и хронической кардиотоксичности, зависимость их выраженности от длительности лечения и доз препаратов. Приведены данные о современных методах диагностики ранних токсических эффектов антрациклинов, оказываемых на сердечно-сосудистую систему. Проведена оценка возможности профилактики токсического действия антрациклинов с использованием сочетания различных методов, включая щадящие режимы и схемы лечения, комбинации препаратов, применение кардиопротекторов, а также новых препаратов группы антрациклина с меньшей кардиотоксичностью. Приведены клинические и экспериментальные данные о методах и результатах лечения больных с проявлениями кардиотоксичности с учетом этиологии и патогенеза их развития.

Препараты группы антрациклинов (АЦ) и антрациноны длительное время применяются для лечения гематологических и солидных опухолей [1]. При лечении этими препаратами у больных могут возникать метаболические, функциональные и морфологические изменения миокарда, определяемые как кардиотоксичность (КТ) [2—4]. Токсические эффекты цитостатиков особенно значимы у пациентов, страдающих сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ), поскольку могут ухудшать их течение.

При этом токсическое действие химиопрепаратов весьма разнообразно. Согласно одной из классификаций, используемой в РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, они в зависимости от характера токсического влияния на сердечно-сосудистую систему объединены в несколько групп [3].

Классификация кардиотоксических эффектов химиотерапевтических препаратов:

1. Препараты, вызывающие снижение систолической или диастолической функции миокарда.

А. Антрациклины: доксорубицин, эпирубицин, идарубицин, даунорубицин, пирарубицин.

Б. Другие антрациноны: митоксантрон;

— усиливающие токсичность: циклофосфамид, митомицин С, этопозид, мелфасан, винкристин, блеомицин;

— другие препараты, угнетающие сократительную функцию миокарда: интерферон-α;

— подавляющие токсичность: декстразоксан (кардиоксан, ICRF-187).

2. Препараты, вызывающие или усиливающие ишемию миокарда: фторурацил, винбластин, винкристин, блеомицин, цисплатин, модификаторы (модуляторы) биологических реакций (интерлейкин-2).

3. Препараты, влияющие на проводящую систему сердца, вызывающие нарушения ритма или блокады проведения.

4. Препараты, способствующие развитию гипотензии: интерлейкин-2.

5. Другие препараты с известной или предполагаемой КТ:

— паклитаксел, блеомицин, актиномицин D, митомицин С;

— алкилирующие препараты: циклофосфамид, ифосфамид.

В соответствии с этой классификацией АЦ и антрациноны по характеру кардиотоксического эффекта относятся к препаратам, угнетающим сократительную функцию миокарда [5, 6].

Механизмы кардиотоксического влияния АЦ

Различают прямое и непрямое повреждающее действие АЦ [3]. Основу прямого действия составляет повреждение миоцита за счет нарушения внутриклеточной концентрации кальция, взаимодействия АЦ с мембранами липидов, ведущего к гибели эндотелиальных клеток и апоптозу кардиомиоцитов. Кроме того, могут повреждаться митохондрии, что приводит к нарушению энергетического обмена клетки [7]. Происходит также связывание АЦ сократительными белками миоцита, что сопровождается нарушением его функции и служит дополнительным фактором снижения сократимости миокарда [8].

Сродство некоторых препаратов АЦ к железу, с которым они образуют сложный комплекс, вызывает образование свободных радикалов. Этот механизм образования свободных радикалов оказывает непрямое токсическое действие [9], так как сопровождается нарушением в системе перекисного окисления липидов [5].

Имеются данные о том, что наибольшее повреждающее действие оказывают иногда не сами препараты, а их метаболиты, например, метаболит доксорубицина — доксорубицинол [3, 10].

Рассмотрение проблемы кардиотоксического действия АЦ в настоящем обзоре ограничено анализом данного побочного эффекта у больных раком молочной железы (РМЖ), так как наибольшее количество данных по лечению химиотерапевтическими препаратами этой группы накоплено именно при лечении РМЖ [11—18].

Выбор этой патологии обусловлен также и тем, что в структуре злокачественных новообразований РМЖ занимает ведущее место и является основной причиной смертности женщин [19—21]. Кроме того, локализация процесса, близость органов средостения, с одной стороны, ограничивают широкое изолированное применение лучевой терапии, расширяя показания к химиотерапии, с другой — комбинация методов, как доказано, увеличивает частоту развития и выраженность КТ [1, 22, 23].

Известно, что степень выраженности токсических поражений сердечно-сосудистой системы возрастает при увеличении длительности приема АЦ [2]. В зависимости от сроков ее развития выделяют острую и хроническую КТ.

Острая КТ. Возникает сразу или в течение нескольких часов после инфузии препарата [11, 12]. Проявления ее делятся на доклинические и клинические [3, 13, 14]. Первые можно выявить только с помощью гистопатологических и биохимических методик, наиболее достоверной из которых является эндомиокардиальная биопсия [15]. Частота возникновения острой КТ под влиянием АЦ, по данным некоторых авторов, составляет примерно 30%, причем она в большинстве случаев обратима и исчезает в течение 1 мес после окончания курса химиотерапии [16]. Наиболее частыми ее проявлениями, выявляемыми с помощью электрокардиографии (ЭКГ), по данным Н.Ф. Орел [3] и V.J. Ferrans [7], являются нарушения внутрисердечной проводимости, изменения вариабельности ритма сердца, наличие различных аритмий, депрессия сегмента ST, другие неспецифические изменения ЭКГ. Клинические данные в сочетании с соответствующими изменениями на ЭКГ могут свидетельствовать о развитии у пациента безболевой или болевой ишемии миокарда, а также острого пери...

Фандеев О.А., Васечкин С.С., Алехин М.Н., Одинцов С.В., Каллистов В.Е., Сидоренко Б.А.