Клиническое значение липид-ассоциированной фосфо­липазы A2

Воспаление играет важную роль в происхождении и прогрессировании атеросклероза. Липид-ассоциированная фосфолипаза А2 (Лп-ФЛА2) рассматривается как маркер воспаления артерий и предиктор сосудистых осложнений. Лп-ФЛА2 является ферментом, который секретируется лейкоцитами и связывается с циркулирующими липопротеинами и макрофагами атеросклеротических бляшек. Лп-ФЛА2 гидролизует фосфолипиды окисленных липопротеинов низкой плотности, образуя такие медиаторы воспаления, как лизофосфатидилхолин и окисленные свободные жирные кислоты, которые играют важную роль в развитии атеросклероза, инфаркта миокарда и ишемического инсульта. В последние годы появились сообщения о перспективах использования дарапладиба — селективного ингибитора фосфолипазы А2 для лечения больных ишемической болезнью сердца. Однако необходимо подтверждение имеющихся данных результатами крупных длительных рандомизированных исследований, которые проводятся в настоящее время.

Несмотря на значительные успехи в профилактике и лечении атеросклероза с помощью статинов, антитромбоцитарных препаратов и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), сердечно-сосудистая заболеваемость и смертность остаются высокими, что обусловливает необходимость поиска новых методов борьбы с этим заболеванием.

Одним из ключевых факторов в развитии атеросклеро­за является хроническое системное воспаление с локаль­ными специфическими проявлениями в интиме сосу­дов. Воспаление играет важную роль в происхождении и прогрессировании стабильной атеросклеротической бляшки (АСБ), эволюции ее в ранимую, нестабильную АСБ [1—3]. На протяжении последних 25 лет интенсив­но изучается диагностическое и прогностическое значе­ние биомаркеров воспаления. Наряду с такими марке­рами, как высокочувствительный С-реактивный белок (вч-СРБ), интерлейкин-6, миелопероксидаза, большой интерес вызывает другой активный участник воспали­тельного процесса — липид-ассоциированная фосфолипаза А2 (Лп-ФЛА2), относящаяся к суперсемейству ферментов, которые осуществляют гидролиз фосфоли­пидов. Этот фермент был открыт вследствие своей спо­собности катализировать гидролиз фактора активации тромбоцитов (ФАТ) [4], поэтому он во многих работах до сих пор именуется также как ФАТ-ацетилгидролаза (EC 3.1.1.47).

Характеристика Лп-ФЛА2

Лп-ФЛА2 представляет собой белок молекулярной массой 45 кДа, состоящий из 441 аминокислоты [5, 6]. Основная часть Лп-ФЛА2, циркулирующей в плаз­ме крови (70—80%), связана с липопротеинами низкой плотности (ЛНП). Оставшиеся 20—30% этого фермента связаны с липопротеинами высокой плотности (ЛВП), липопротеином(а) [Лп(а)] и некоторыми липопротеинами очень низкой плотности [7—12]. Внутри частиц ЛНП фермент Лп-ФЛА2 связан преимущественно с мелки­ми, плотными, высоко атерогенными частицами [13, 14]. Распределение Лп-ФЛА2 между ЛНП и ЛВП изме­няется при различных типах дислипидемий [15, 16], а также при повышении уровня Лп(а) более 30 мг/дл [17]. Лп-ФЛА2 особенно богато представлена в атерогенных частицах Лп(а), которые являются главными носителя­ми окисленных фосфолипидов плазмы крови. Имеются доказательства того, что провоспалительные окисленные фосфолипиды захватываются преимущественно атеро­генными частицами Лп(а) [7, 10, 15]. Этот фермент может мигрировать в кровотоке между частицами ЛНП и ЛВП [5, 16]. Более того, уровень Лп-ФЛА2 обратно коррелиру­ет с уровнем ЛВП [17—20].

Основными источниками Лп-ФЛА2 служат воспали­тельные клетки — моноциты, макрофаги, Т-лимфоциты, тучные клетки, а также мегакариоциты, тромбоци­ты и купферовские клетки печени [21]. Концентрация Лп-ФЛА2 в крови имеет низкую биологическую вариа­бельность (5,8%), высокую сосудистую специфичность и стабильность при ишемических состояниях [14, 22—25].

В норме активность Лп-ФЛА2 достоверно ниже на 10—20% у женщин, чем у мужчин [26, 27], что может обус­ловливать более низкий риск развития сердечно-сосу­дистых осложнений (ССО) у женщин или быть связано с влиянием эстрогенов. Так, согласно данным S. Miyaura и соавт. [28], наблюдаются обратные соотношения уровней Лп-ФЛА2 и эстрогенов в крови у женщин. С увеличением возраста отмечается тенденция к увеличению концентра­ции Лп-ФЛА2 в крови [26].

Активность Лп-ФЛА2 достоверно снижается под вли­янием таких модифицирумых факторов, как прекраще­ние курения, нормализация индекса массы тела [29, 30]. K. Mansikkaniemi и соавт. [31] изучали влияние регуляр­ных физических тренировок на факторы риска (ФР) раз­вития ишемической болезни сердца (ИБС) у 2264 здоро­вых лиц в возрасте 24—39 лет. Авторы показали положи­тельное влияние физической активности на классические ФР и такие маркеры воспаления, как С-реактивный белок (СРБ) и Лп-ФЛА2.

В отличие от СРБ, индивидуальный уровень Лп-ФЛА2 не подвержен влиянию инфекций или воспаления, так как этот фермент не относится к белкам острой фазы [32, 33]. Количество Лп-ФЛА2 в крови оценивается по массе или ферментативной активности. Концентрация в крови Лп-ФЛА2 >235 нг/мл у здоровых лиц и >225 нг/мл у больных с клиническими проявлениями атеросклеро­за рассматривается многими исследователями как мар­кер высокого риска развития сосудистых осложнений, в частности инфаркта миокарда (ИМ) и инсульта [34]. Между концентрацией и активностью Лп-ФЛА2 сущес­твует умеренная корреляция (r=0,57; p<0,001) [35, 36]. Пока неясно, какой тест лучше использовать, определять ли только активность или массу Лп-ФЛА2, или то и дру­гое одновременно [37]. Согласованное мнение экспертов рекомендует считать верхней границей нормы массы Лп-ФЛА2 235 нг/мл при идентификации лиц с повы­шенным риском развития сердечно-сосудистых заболе­ваний (ССЗ) [34], другие авторы отрезной точкой нормы для концентрации Лп-ФЛА2 считают 200 нг/мл [38].

Проатерогенная биологическая активность ЛП-ФЛА2

Этот фермент накапливается в АСБ, где катализирует гидролиз фосфолипидов окисленных ЛНП, в результате чего образуются такие медиаторы воспаления и атерогенеза, как лизофосфатидилхолин и окисленные свободны...

Миклишанская С.В., Лякишев А.А., Кухарчук В.В.