Клиническое значение определения металлопротеиназы ADAMTS-13, ее ингибитора и фактора фон Виллебранда при патологических состояниях в неонатальном периоде

Проведен систематический анализ данных о роли металлопротеиназы ADAMTS-13 в патогенезе различных патологических состояний неонатального периода. В обзор включены данные зарубежных и отечественных статей, найденных в e-Library и PubMed по данной теме, опубликованных за последние 10 лет. Представлены данные по диагностическим критериям, возможностям определения ADAMTS-13 и ее ингибиторов, значения ADAMTS-13 в развитии тромботической тромбоцитопенической пурпуры и неонатальных тромбозов. Изложены современные представления о возможностях лечения и коррекции вышеуказанных состояний

Исследования последних 10–15 лет существенно расширили представление о патогенезе микроциркуляторных нарушений гемостаза в жизни человека. Во многом этому способствовало открытие ADAMTS-13. ADAMTS-13 – металлопротеиназа, которая принадлежит к семейству пептидазных белков «ADAM» (ADisintegrin And Metalloproteinase), отщепляет фрагменты от мультимерной молекулы фактора фон Виллебранда (ФВ) и является важной частью гемостаза. Дефицит ADAMTS-13 способен спровоцировать развитие острого эпизода тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП), в том числе и у детей раннего возраста. В настоящее время выделяют наследственную форму ТТП (синдром Апшоу–Шульмана), которая обусловлена генетическим дефектом протеазы vWF-ADAMTS-13, и приобретенную форму ТТП, обусловленную наличием антител к ADAMTS-13 или ее ингибитора. Понимание патофизиологии развития ТТП позволило осознать важное значение ADAMTS-13 в развитии вторичных тромботических микроангиопатий, педиатрических инсультов и неонатальных тромбозов. В настоящее время недостаточно охарактеризованы причины развития тромбозов у новорожденных, а тромбоэмболия продолжает занимать свое место в списке причин, приводящих к смерти детей. Так, например, в Германии частота возникновения неонатальной тромбоэмболии составляет 5,1 на 100 тыс. новорожденных [1]

Конечно, спонтанные тромботические состояния, такие как тромбоз глубоких вен, легочная эмболия или инсульты, у здоровых новорожденных детей встречаются редко [2], но тем не менее существуют некоторые факторы риска для развития тромбоэмболии у новорожденных. К ним относятся «имплантируемые» центральные сосудистые катетеры, наследованные тромбофилии, сепсис, перинатальная гипоксия, системные вирусные инфекции, врожденные пороки сердца, полицитемия и низкий сердечный выброс. Со стороны матери – такие состояния, как диабет и системные заболевания, также способны привести к развитию неонатальной тромбоэмболии [3].

Впервые в 1982 г. Moake и соавт. обнаружили в плазме крови у 4 пациентов с хронической рецидивирующей ТТП, находящихся в ремиссии, сверхкрупные мультимеры ФВ, которые отсутствовали в плазме крови здоровых людей. Они выдвинули предположение об их возможной роли в развитии тромбозов и провел связь между ФВ и патогенезом развития ТТП. Эта гипотеза была подтверждена Asada et al., они смогли установить при иммуногистохимическом исследовании сосудов, что в состав тромбов при ТТП входят преимущественно тромбоциты и ФВ [4].

ФВ – это мультимерный плазменный гликопротеин, содержащий несколько структурных доменов, который относится к свертывающей системе крови и обеспечивает реализацию остановки кровотечения. Он синтезируется в мегакариоцитах и эндотелиальных клетках и хранится в тельцах Вайбеля–Паладе эндотелиальных клеток и в α-гранулах тромбоцитов [5]. Также он принимает большое участие в гемостазе и выполняет роль адгезивной связи между тромбоцитами и поврежденными стенками сосудов. Кроме того, ФВ способствует коагуляции за счет стабилизации фактора XIII. Ген ФВ расположен на 12 хромосоме (коротком плече), содержит 52 экзона и является одним из самых крупных генов человека. ФВ циркулирует как глобулярный протеин и распознается двумя рецепторами, которые могут выступать посредниками при его удалении из кровообращения: CLEC4M – на эндотелиальных клетках и Siglec-5 – на макрофагах [6].

В 1996 г. две группы исследователей выделили из плазмы человека ранее не известный энзим, который способен был расщепить сверхкрупные мультимеры ФВ на субъединицы Y1605 и М1606, обладающие малой функциональной активностью [7, 8]. В 2001 г. его отнесли к 13 члену семейства металлопротеиназ [9, 10]. Ген ADAMTS-13 локализуется в 9q34 хромосоме интервала 37kb и содержит 29 экзонов [11]. Эта металлопротеиназа гомологична другим членам семейства протеаз, начинается с сигнального пептида и пропептида, которые расщепляются при секреции. Также она содержит N-терминальный каталитический домен, дезинтегриновый домен, повторы тромбосподина типа-1 (TSP-1), цистеин-обогащенный домен, С-конец, семь дополнительных повторов TSP-1 и два уникальных CUB домена [12]. ADAMTS-13 способна отщеплять фрагменты как от трансмембранной, так и от плазменной формы мультимера ФВ. Таким образом, ADAMTS-13 необходима для высвобождения ФВ в плазму, а также для регулирования его чрезмерной активности.

Дефицит ADAMTS-13 приводит к беспрепятственному накоплению ФВ, а следовательно, к микрососудистым тромбозам и тромбоцитопении, что клинически проявляется ТТП [13].

Роль ADAMTS-13 в развитии ТТП

В 1924 г. E. Moschowitz [14] впервые описал клинический случай с 16-летней дев...

Бицадзе В.О., Григорьева К.Н., Илалами И., Макацария А.Д., Мингалимов М.А., Воробьев А.В., Хизроева Д.Х., Мэн М.