Фарматека №6-7 / 2023
Клинико-экономическое исследование применения ибрутиниба в комбинации с венетоклаксом у пациентов с хроническим лимфолейкозом
Волгоградский государственный медицинский университет, Волгоград, Россия
Цель исследования: проведение оценки экономических последствий (клинико-экономический анализ [КЭА] и анализ влияния на бюджет) при комбинированной таргетной терапии ибрутиниб+венетоклакс для терапии взрослых пациентов с хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ) высокого риска в рамках льготного лекарственного обеспечения.
Методы. Построена аналитическая модель принятия решений в MS Excel, которая позволяет проводить КЭА при применении комбинации ибрутиниб+венетоклакс фиксированной продолжительности по сравнению с применением FCR (флударабин, циклофосфамид и ритуксимаб) и анализ влияния на бюджет при применении комбинации ибрутиниб+венетоклакс фиксированной продолжительности по сравнению с таргетной терапией (акалабрутиниб, ибрутиниб, комбинация венетоклакс+ обинутузумаб) в терапии первой линии пациентов с ХЛЛ высокого риска. В модели были учтены только прямые медицинские затраты на одного пациента (затраты на лекарственную терапию).
Результаты. В результате КЭА показано, что среднее число прожитых лет без прогрессирования в течение 20-летнего периода моделирования при ХЛЛ при использовании ибрутиниба в комбинации с венетоклаксом составит 12,63 года, что на 8,16 года больше, чем среднее число лет без прогрессирования, которые проживет один пациент, если он будет получать FCR, – 4,47 года. Среднее число прожитых лет в течение 20-летнего периода моделирования при ХЛЛ при использовании ибрутиниба в комбинации с венетоклаксом составит 18,12 года, что на 3,7 года больше, чем среднее число лет, которые проживет один пациент, если он будет получать FCR, – 14,41 года. По сравнению с включенным в программу высокозатратных нозологий (ВЗН) режимом терапии (FCR) уже на 7-летнем горизонте стоимость схемы ибрутиниб+венетоклакс для системы здравоохранения становится ниже стоимости FCR за счет фиксированной длительности при превосходящих показателях эффективности и позволяет увеличивать продолжительность жизни без прогрессирования взрослых больных ХЛЛ, стоимость дополнительного года жизни без прогрессирования составляет 2 770 241,80 руб/год. Метод является доминантным с экономической точки зрения, т.к. коэффициент «затраты–эффективность» по показателю «год жизни без прогрессирования» для ибрутиниба с венетоклаксом на 7 341 534 177 ниже, чем для FCR. По сравнению с другими препаратами таргетной терапии ХЛЛ нагрузку на бюджет системы здравоохранения при использовании ибрутиниб+венетоклакс удастся снизить до 26,4%, или на 7 342 млн руб., за 5 лет терапии.
Заключение. Ибрутиниб+венетоклакс является доминантным методом, т.к. при большей эффективности обладает меньшей стоимостью по сравнению с текущей опцией терапии в рамках ВЗН и с другими таргетными опциями терапии ХЛЛ.
Введение
Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) – одно из наиболее часто встречающихся онкогематологических лимфопролиферативных заболеваний. На его долю приходится около 30% от всех лейкозов [1]. Являясь неизлечимым заболеванием, ХЛЛ характеризуется постоянным рецидивирующим течением, в связи с этим основной целью терапии является увеличение времени общей и безрецидивной выживаемости (ОВ и ВБП) и качества жизни пациента [2–4]. Выбор терапии в первую очередь определяется возрастом, а также числом и тяжестью сопутствующих заболеваний.
Согласно действующим российским [2, 5] и международным клиническим рекомендациям [4, 3], большинству пациентов с ХЛЛ в первой линии рекомендована химиоиммунотерапия, например FCR (флударабин, циклофосфамид и ритуксимаб) и BR (бендамустин и ритуксимаб). Однако при наличии факторов высокого риска, в частности наличия делеций 17р или мутаций ТР53, в отсутствие возможности проведения аллогенной трансплантации костного мозга препаратами выбора для таких пациентов становятся таргетные препараты или их комбинации с химиопрепаратами или между собой.
В настоящее время в Российской Федерации (РФ) в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов включены следующие таргетные опции первой линии терапии ХЛЛ: ибрутиниб, акалабрутиниб венетоклакс в комбинации с обинутузумабом [6].
Ибрутиниб – пероральный ингибитор тирозинкиназы Брутона (иТКБ), первый таргетный препарат, зарегистрированный в РФ для лечения ХЛЛ. Ибрутиниб показал клиническую эффективность с длительным ответом [7–9] и превосходящие прежние опции терапии результаты в отношении ВБП у больных ХЛЛ, в т.ч. у взрослых пациентов с делецией 17р или мутацией ТР53, комплексным кариотипом, по сравнению со стандартными вариантами терапии [10].
Хотя непрерывный прием ибрутиниба является установленным стандартом лечения ХЛЛ, который обеспечивает улучшение выживаемости, растет потребность в удобном, полностью пероральном, ограниченном по времени варианте лечения, который можно принимать в амбулаторных условиях.
Венетоклакс, пероральный ингибитор антиапоптотического белка BCL-2, одобрен для лечения ХЛЛ в качестве монотерапии или в сочетании с ритуксимабом или обинутузумабом [11, 12].
Ибрутиниб и венетоклакс благодаря различным и взаимодополняющим механизмам действия влияют на отдельные клеточные компартменты и субпопуляции ХЛЛ, уничтожая как делящиеся, так и покоящиеся клетки опухоли [13, 14]. Ибрутиниб мобилизует клетки ХЛЛ из лимфатических узлов и других лимфоидных ниш в периферическую кровь, где они более восприимчивы к венетоклакс-индуцированному апоптозу, помимо этого ингибирование ТКБ ибрутинибом усиливает зависимость клеток ХЛЛ от BCL-2, тем самым повышая чувствительность к венетоклаксу и ускоряя апоптоз [13–16]. Комбинация ибрутиниба и венетоклакса продемонстрировала синергетическую противоопухолевую активность в доклинических моделях ХЛЛ, при этом при комбинации наблюдалась более высокая цитотоксичность, чем при применении любого из препаратов по отдельности [17].
CAPTIVATE (NCT02910583) – это международное многоцентровое исследование 2-й фазы, в котором изучали эффективность комбинированной терапии ибрутиниб+венетоклакс в первой линии ХЛЛ/ЛМЛ у пациентов в возрасте ≤70 лет в 2 отдельных когортах: рандомизированное прекращение лечения под контролем минимальной остаточной болезни (МОБ) и фиксированная длительность (ФД). В когорте МОБ неопределяемая МОБ была достигнута 75% пациентов в периферической крови и 68% в костном мозге после 3 циклов ибрутиниба, за которыми последовали 12 циклов ибрутиниба плюс венетоклакс, а 30-месячные показатели ВБП неизменно составляли ≥95% в течение последующих МОБ-контролируемых циклов терапии [18–20].
После публикации результатов первичного анализа когорты CAPTIVATE FD [20], показавших, что комбинация ибрутиниб плюс венетоклакс позволили добиться глубокого стойкого ответа и многообещающей ВБП, в т.ч. у пациентов с признаками высокого риска [20], ибрутиниб в комбинации с венетоклаксом признан оптимальной опцией терапии в первой линии терапии пациентов с ХЛЛ с комплексным кариотипом, согласно клиническим рекомендациям [5]: «Пациентам с верифицированным ХЛЛ/ЛМЛ с комплексным кариотипом независимо от возраста и коморбидности рекомендуется назначение комбинации венетоклакса и ибрутиниба ибрутиниб в дозе 420 мг/сут (3 капсулы) внутрь 1 раз в сутки в течение 3 циклов, венетоклакс в комбинации с ибрутинибом с 1-го дня 4 цикла ибрутиниба в режиме rump-up 20 мг/сут 1-я неделя, 50 мг/сут 2-я неделя; 100 мг/сут 3-я неделя; 200 мг/сут 4-я неделя; 400 мг/сут 5-я неделя и далее доза венетоклакса 400 мг/сут в комбинации с ибрутинибом в течение 12 циклов [18–20]».
В CAPTIVATE FD [20] удалось достичь полного ответа в 56% случаев (95% доверительный интервал [ДИ]: 48–64) у пациентов без del (17p), что значительно выше заранее установленного минимального уровня в 37% (р<0,0001). В общей группе частота полного ответа составила 55% (95% ДИ: 48–63); показатели неопределяемой МОБ составили ...
