Клинико-фармакологический анализ лекарственных препаратов, наиболее часто применяемых для фармакотерапии фиброзно-кистозной мастопатии

DOI: https://dx.doi.org/10.18565/aig.2018.9.158-164

01.10.2018
125

1 ФГАОУ ВО Первый московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет); 2 ФГБУ Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Минздрава России

В патогенезе фиброзно-кистозной мастопатии большое значение имеет относительная и абсолютная гиперэстрогения, а также изменение соотношения эстрадиол/прогестерон (E2/P), что обосновывает выбор препаратов прогестерона в качестве патогенетической терапии. Гель для трансдермального применения, содержащий прогестерон, рекомендован в соответствии с инструкцией по медицинскому применению в виде монотерапии при данной патологии. Данные клинических исследований показывают, что трансдермальное применение прогестерона эффективно снижает не только масталгию, но и количество кист. Проведенный опрос врачей показал, что при лечении фиброзно-кистозной мастопатии имеет место использование лекарственных препаратов, незарегистрированных к применению по данному показанию. При наличии показаний фармакотерапия должна проводиться в строгом соответствии с инструкцией по медицинскому применению, в которой всегда содержится информация о том, при каком конкретно доброкачественном заболевании молочной железы применяется препарат, используется ли он в виде монотерапии или в составе стандартной комплексной терапии, какой конкретно симптом купируется, если лекарственное средство используется как симптоматическое.

Распространенность доброкачественных заболеваний молочной железы (ДЗМЖ) в 5–10 раз превышает распространенность рака молочной железы и составляет от 13,5 до 42% [1]. Около 30% женщин с ДЗМЖ получают медикаментозное лечение [2]. Доброкачественные заболевания молочной железы представляют один из наиболее важных факторов риска развития рака молочной железы [3, 4].

Мастопатия составляет до 90% маммологического потока, являясь самым распространенным заболеванием молочных желез у женщин. Статистический учет мастопатии не ведется, но по оценкам ряда авторов, ее частота в женской популяции составляет 60–80%. Основные клинические симптомы фиброзно-кистозной мастопатии (ФКМ) – масталгия/мастодиния существенно влияют на качество жизни пациенток [5].

Тканевой дисбаланс эстрадиола и прогестерона как этиологический фактор фиброзно-кистозной мастопатии и патогенетическая терапия

Фиброзно-кистозная болезнь молочной железы – заболевание, характеризующееся высокой частотой возникновения у женщин репродуктивного возраста [6]. С 60-х годов XX века решающая роль в развитии мастопатии отводилась нарушению функции яичников, при которых имеется абсолютная или относительная гиперэстрогения. Это подтверждается способностью эстрогенов вызывать пролиферацию эпителия альвеол, протоков и пролиферацию соединительной ткани железы. Тканевая концентрация эстрадиола в молочной железе в 20 раз выше, чем в системном кровотоке. Первоначально при гиперэстрогении возникают функциональные нарушения в тканях молочных желез, за ними следуют постепенные морфологические изменения.

При доброкачественной пролиферативной болезни молочной железы гормональный дисбаланс приводит к нарушению дифференцировки и апоптоза эпителиальных клеток, что приводит к разрастанию фиброзных клеток и развитию фибросклероза стромы, что проявляется уменьшением эпителиально-стромального соотношения [2]. Кистозные полости возникают вследствие апокринной метаплазии эпителия протоков. Апокриновые клетки продуцируют избыточное количество секрета, который растягивает проток и приводит к его кистозной трансформации [5].

Регуляция роста и развития молочной железы происходит под сложным гормональным контролем. Эстрогены ответственны за рост и развитие протоков и соединительной ткани, прогестерон – за рост и развитие железистой ткани, увеличение числа альвеол, рост долек. При этом существуют данные о тормозящем влиянии экзогенного прогестерона на пролиферацию клеток молочной железы [6].

Клинические симптомы масталгии, которые характеризуется болью и напряжением в груди, возникают у женщин репродуктивного возраста и являются проявлением колебания уровня гормонов [7].

По результатам исследования Khalid, только у 14% женщин с масталгией симптомы спонтанно разрешаются [8].

Исторически исследования фармакотерапии в этом направлении начались с применения системного прогестерона. Winkler и соавт. при применении с 14-го по 25-й день цикла медрогестона или дидрогестерона (10 мг/сут) в течение 6 циклов получили значительное ослабление симптомов мастодинии у 86% пациенток с мастопатией. Исследователи сделали вывод, что циклическое использование низкой дозы прогестина является эффективной и надежной терапией для мастодинии и мастопатии [7].

Прогестерон и его метаболиты способны снижать в молочной железе активность ароматазы и сульфатазы, увеличивать активность сульфотрансферазы и 17β-гидроксистероид-дегидрогеназы 2-го типа, что способствует снижению локальной концентрации биоактивного эстрадиола в молочной железе [9].

Кроме того, прогестерон обладает натрийуретическим эффектом, что связано с механизмом подавления канальцевой ​​реабсорбции и увеличением клеточной фильтрации, что предотвращает задержку жидкости в молочной железе и впоследствии профилактирует возникновение болевого синдрома (масталгия и мастодиния) [10, 11]. Однако системная терапия прогестероном обладает некоторыми серьезными ограничениями, связанными как с побочными эффектами, так и с наличием противопоказаний.

Трансдермальный подход является успешной альтернативой традиционной системной терапии за счет локального эффекта.

Клиническая фармакология трансдермальной формы прогестерона

Путь введения. При местном применении прогестерон проникает через эпидермис в более глубокие слои кожи. При достижении дермы лекарственное средство диффундирует в капилляры подкожной области, с кровотоком распространяется по молочной железе и соединяется с рецепторами прогестерона, расположенными в протоково-дольковой единице молочной железы. Рецепторы прогестерона представлены ядерными многомерными комплексами, ассоц...

Список литературы

1. Zendehdel M., Niakan B., Keshtkar A., Rafiei E., Salamat F. Subtypes of benign breast disease as a risk factor for breast cancer: a systematic review and meta-analysis protocol. Iran. J. Med. Sci. 2018; 43(1): 1-8.

2. Usman K., Ullah E., Hussain S., Shafiq S. Benign breast diseases – an experience at Victoria Hospital Bahawalpur. Pak. J. Med. Health Sci. 2012; 6(4): 877-9.

3. Dyrstad S.W., Yan Y., Fowler A.M., Colditz G.A. Breast cancer risk associated with benign breast disease: systematic review and meta-analysis. Breast Cancer Res. Treat. 2015; 149(3): 569-75.

4. Zhou W.B., Xue D.Q., Liu X.A., Ding Q., Wang S. The influence of family history and histological stratification on breast cancer risk in women with benign breast disease: a meta-analysis. J. Cancer Res. Clin. Oncol. 2011;137(7): 1053-60.

5. Андреева Е.Н., Рожкова Н.И. Эффективность трансдермального геля, содержащего микронизированный прогестерон, в лечении фиброзно-кистозной мастопатии. Результаты российского исследования. Акушерство и гинекология. 2016; 12: 131-6.

6. Сметник В.П., Тумилович Л.Г. Неоперативная гинекология. Руководство для врачей. 3-е изд. М.: МИА; 2005: 294-316.

7. Brkic M., Vujovic S., Ivanisevic M.F., Ivovic M., Gajic M.T., Marina L. et al. The influence of progesterone gel therapy in the treatment of fibrocystic breast disease. Open J. Obstet. Gynecol. 2016; 6(5): 334-41.

8. Khalid R.M. A review of mastalgia in patients with fibrocystic breast changes and the non-surgical treatment options. J. Taibah Univ. Med. Sci. 2011;6(1): 1-18.

9. Pasqualini J.R. Breast cancer and steroid metabolizing enzymes: the role of progestogens. Maturitas. 2009; 65(Suppl. 1): S17-21.

10. Chang K.J., Lee T.T., Linares-Cruz G., Fournier S., de Ligniéres B. Influences of percutaneous administration of estradiol and progesterone on human breast epithelial cell cycle in vivo. Fertil. Steril. 1995; 63(4): 785-91.

11. Каприн А.Д., Рожкова Н.И., ред. Маммология. Национальное руководство. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2016.

12. Zava D.T., Groves M.N., Stanczyk F.Z. Percutaneous absorption of progesterone. Maturitas. 2014; 77(2): 91-2.

13. Du J.Y., Sanchez P., Kim L., Azen C.G., Zava D.T., Stanczyk F.Z. Percutaneous progesterone delivery via cream or gel application in postmenopausal women: a randomized cross-over study of progesterone levels in serum, whole blood, saliva, and capillary blood. Menopause. 2013; 20(11): 1169-75.

14. Беспалов В.Г., Негусторов Ю.Ф. Маммографическая плотность как критерий эффективности лечения мастопатии и снижения риска рака молочной железы. Опухоли женской репродуктивной системы. 2017; 13(2): 33-41.

15. Коган И.Ю., Мусина Е.В. Местное применение микронизированного прогестерона у больных репродуктивного возраста с мастопатией. Акушерство и гинекология. 2012; 2: 102-6.

16. Katz V.L., Dotters D. Breast diseases: diagnosis and treatment of benign and malignant disease. In: Lentz G.M., Lobo R.A., Gershenson D.M., Katz V.L., eds. Comprehensive gynecology. 6th ed. Philadelphia: Elsevier Mosby; 2012.

17. Булаев В.М., Ших Е.В., Сычев Д.А. Современная фитотерапия. М.: Медпресс-информ; 2011.

18. Киселев В.И., Сметник В.П., Сутурина Л.В., Селиванов С.П., Рудакова Е.Б., Рахматуллина И.Р., Андреева Е.Н., Фадеева Н.И., Хасанов Р.Ш., Кулагина Н.В., Рожкова Н.И., Артымук Н.В., Гависова А.А., Муйжнек Е.Л., Кузнецов И.Н., Друх В.М. Индолкарбинол (Индинол Форто) – метод мультитаргетной терапии при циклической мастодинии. Акушерство и гинекология. 2013; 7: 56-62.

19. Сметник А.А., Сметник В.П., Киселев В.И. Отечественный и международный опыт применения индол-3-карбинола в лечении заболеваний молочной железы и профилактике рака молочной железы. Акушерство и гинекология. 2017; 2: 106-12.

20. Thomas E.R., Abdissa N., Chlebowski R.T., Lasser N.L., McTiernan A., Schenken R.S. et al. Estrogen plus progestin and risk of benign proliferative breast disease. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2008; 17(9): 2337-43.

21. Carbonaro A., Ciotta L., Stracquadanio M., Formuso C., Giunta M.R., Agati A.D. Oral contraception and benign breast diseases. Am. J. Nurs. Sci. 2012; 1(1): 1-4.

22. Ших Е.В., Махова А.А. Витамины в клинической практике. Кукес В.Г., ред. М.: Практическая медицина; 2014. 368с.

23. Ших Е., Махова А. Каротиноиды и заболевания молочной железы с позиций доказательной медицины. Врач. 2015; 12: 2-6.

24. Махова А.А., Шумянцева В.В., Ших Е.В., Булко Т.В., Супрун Е.В., Кузиков А.В., Кукес В.Г., Арчаков А.И. Регуляция активности ферментов метаболизма лекарственных препаратов — цитохромов Р450 3А4 и 2С9 — биологически активными соединениями. Молекулярная медицина. 2013; 5: 49-53.

Поступила 08.06.2018

Принята в печать 22.06.2018

Об авторах / Для корреспонденции

Ших Евгения Валерьевна, д.м.н., профессор, зав. кафедрой клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ФГАОУ ВО 1-й МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России. Адрес: 119991, Россия, Москва, ул. Большая Пироговская, д. 2, стр. 4. E-mail: chih@mail.ru
Махова Анна Александровна, к.м.н., доцент кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ФГАОУ ВО 1-й МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России. Адрес: 119991, Россия, Москва, ул. Большая Пироговская, д. 2, стр. 4. E-mail: annabramova@gmail.com
Сметник Антонина Александровна, к.м.н., старший научный сотрудник отделения гинекологической эндокринологии ФГБУ НМИЦ АГП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России. Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (495) 531-44-44, доб. 1543. E-mail: a_smetnik@oparina4.ru

Для цитирования: Ших Е.В., Махова А.А., Сметник А.А. Клинико-фармакологический анализ лекарственных препаратов, наиболее часто применяемых для фармакотерапии фиброзно-кистозной мастопатии. Акушерство и гинекология. 2018; 9: 158-64.
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2018.9.158-164

Полный текст публикаций доступен только подписчикам

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь