Клинико-фармакологическое обоснование применения ингибиторозащищенного цефалоспорина при тяжелых хирургических инфекциях

По частоте использования цефалоспорины занимают ведущее положение среди бета-лактамных антибиотиков. Нередко, однако, при применении этих препаратов не достигается ожидаемый эффект, что обусловлено неуклонным ростом числа резистентных штаммов практически всех видов микроорганизмов. В 80% случаев резистентность развивается за счет продукции микробными клетками бета-лактамаз. Наибольшую угрозу представляют бета-лактамазы расширенного спектра, гидролизующие практически все цефалоспорины. Для предупреждения разрушения бета-лактамов, в т.ч. цефалоспоринов, применяют ингибиторы бета-лактамаз, одним из которых является сульбактам. В сочетании с цефалоспорином III поколения цефоперазоном он входит в состав ингибиторозащищенного препарата Сульперазон. Рассматриваются результаты применения цефоперазон/сульбактама при различных хирургических инфекциях и других формах инфекционной патологии. Подчеркивается, что применение этого препарата расширяет возможности антибактериальной терапии и способствует преодолению резистентности микроорганизмов.

Как показывает практика, в многопрофильных больницах на долю бета-лактамных антибиотиков (АБ) приходится около 80% от общего объема применяемых химиотерапевтических средств, причем цефалоспорины по частоте использования занимают ведущее положение среди бета-лактамов. Цефалоспорины I поколения (цефазолин) отличаются достаточно узким спектром действия, проявляя активность против грамположительных кокков (преимущественно стафилококков) и некоторых энтеробактерий (E. coli, K. pneumoniae), поэтому их применение ограничивается, в основном, инфекциями кожи и мягких тканей, а также антибиотикопрофилактикой в хирургии. Цефалоспорины II поколения (цефуроксим) имеют сходную с цефалоспоринами I поколения антистафилококковую активность, но эффективнее в отношении пневмококков и характеризуются более широким спектром активности в отношении грамотрицательных бактерий (ГОБ) за счет H. influenzae и, частично, Enterobacter spp., что позволяет их также использовать при лечении внебольничных пневмоний и инфекций мочевыводящих путей. Цефалоспорины III поколения относятся к препаратам широкого спектра действия и обладают более выраженной активностью в отношении ГОБ (цефотаксим, цефтриаксон) и, дополнительно, против P. aeruginosa (цефоперазон и цефтазидим), но они менее активны по отношению к стафилококкам. Цефалоспорины IV поколения (цефепим) эффективны как против кокковой флоры, так и ГОБ, но менее активны по отношению к анаэробам. Область применения цефалоспоринов III-IV поколений существенно шире и охватывает серьезные инфекции разных локализаций, в т.ч. у больных в отделениях реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ).

Нередко, однако, при применении этих препаратов не достигается ожидаемый эффект, что обусловлено неуклонным ростом числа резистентных штаммов практически всех видов микроорганизмов. Известно пять механизмов развития резистентности бактерий к разным химиопрепаратам (рис. 1). Применительно к цефалоспоринам устойчивость микроорганизмов может быть обусловлена тремя причинами (рис. 2*). В 80% случаев резистентность развивается за счет продукции микробными клетками специальных ферментов, именуемых бета-лактамазами (БЛ), которые разрушают бета-лактамное кольцо, составляющее основу химической структуры бета-лактамных АБ (в эту группу входят также пенициллины, монобактамы и карбапенемы). У 12% резистентных микроорганизмов отмечается нарушение проникновения АБ в клетку. В 8% случаев устойчивость возникает в результате модификации мишени воздействия АБ; для бета-лактамов – это так называемые пенициллинсвязывающие белки (ПСБ), представленные транспептидазами и карбоксипептидазами, отвечающими за синтез пептидогликана клеточной стенки бактерий. БЛ синтезируют многие виды бактерий, включая стафилококки, Haemophilus, семейство Enterobacteriaceae, Pseudomonas, Acinetobacter, разные группы анаэробов, Legionella, Actinomyces, Mycobacterium [9]. Стафилококки и другие грамположительные бактерии продуцируют БЛ за пределы клетки, где и происходит их необратимое связывание с АБ (за счет пространственной гомологии с ПСБ) и гидролиз последнего. У грамотрицательных микроорганизмов БЛ концентрируются в периплазматическом пространстве между внутренней мембраной и внешней оболочкой, в котором и осуществляют разрушение АБ.

БЛ могут быть плазмидного происхождения, когда гены устойчивости к АБ локализованы в плазмидах – вне-хромосомных ДНК-содержащих элементах цитоплазмы клетки, передающихся другим особям бактериальной популяции, и хромосомного происхождения. Хромосомные БЛ конституитивного типа продуцируются клеткой вне зависимости от присутствия в ее окружении АБ. Синтез индуцибельных БЛ, напротив, обычно находится в репрессированном состоянии под влиянием белка-репрессора, контролируемого специальным геном (AmpR), и их продукция возрастает только в присутствии индуктора, каковым являются некоторые АБ (рис. 3, 4). Удаление индуктора ведет к восстановлению исходной концентрации фермента и реадаптации клетки в дикий тип. В то же время мутация в гене-репрессоре может вести к необратимому переходу клетки к конституитивному синтезу БЛ.

C терапевтических позиций важно, что БЛ обладают неодинаковой активностью против разных групп бета-лактамов и поэтому могут именоваться пенициллиназами, цефалоспориназами и карбапенемазами. Разные штаммы одного вида бактерий продуцируют различные количества одного и того же фермента. Даже низкий уровень ферментативной активности способен приводить к высокой резистентности, если он накладывается на другой механизм устойчивости, такой как, например, снижение проницаемости внешней мембраны клетки.

Известно более 300 разновидностей БЛ, наиболее значимые из которых представлены в таблице 1.

!-->

М.Н. Зубков