Клиническая Нефрология №4 / 2011
Клинико-генетическая гетерогенность первичной гипероксалурии 1-го типа
ФГУ “МНИИ педиатрии и детской хирургии” Минздравсоцразвития России, Москва; Медико-генетический научный центр РАМН, Москва; Центр нефрологии и нарушений обмена веществ; Вейссвассер, Германия
Обсуждаются течение, прогноз и возможности лечения первичной гипероксалурии с демонстрацией оригинального клинического наблюдения.
Первичная гипероксалурия – редкое аутосомно-рецессивное заболевание, характеризующееся врожденным нарушением метаболизма оксалатов. В настоящее время в мировой литературе описано три типа первичной гипероксалурии. Основным проявлением всех типов заболевания являются повышенная экскреция оксалатов, возвратный уролитиаз и/или нефрокальциноз, прогрессирующее снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) [1]. Причиной развития нефрокальциноза среди 44 % детей считаются метаболические нарушения различной этиологии, в т. ч. первичная гипероксалурия 1-го типа,
которая наблюдается в 8 % случаев [2].
Первичная гипероксалурия 1-го типа (ОMIM # 259900) обусловлена мутациями в гене аланин-глиоксилат аминотрансферазы (AGXT), кодирующем пероксисомный фермент (AGT), локализующийся в печени [3, 4]. Снижение активности фермента AGT, катализирующего превращение глиоксилата в глицин, приводит к образованию из глиоксилата оксалатов (рис. 1). Оксалаты в свою очередь образуют нерастворимые
соли кальция, накапливающиеся в почках и других органах и тканях. В структуре первичной гипероксалурии на долю 1-го типа приходится около 80 % случаев [5].
Первичная гипероксалурия 2-го типа (ОMIM # 260000) обусловлена мутацией в гене глиоксилат редуктазы/гидроксипируват редуктазы (GRHPR), цитозольного фермента, катализирующего превращение глиоксилата в гликолат и гидроксипирувата в D-глицерат в печени [6–8]. Вследствие мутации в гене GRHPR происходит повышенное образование оксалатов и L-глицерата с последующим образованием солей кальция. На долю первичной гипероксалурии 2-го типа приходится 10 % от общего числа первичной гипероксалурии [5].
Первичная гипероксалурия 3-го типа (ОMIM # 613616) связана с мутациями в гене DHDPSL, кодирующем белок, который преимущественно экспрессируется в печени и почках, по своей структуре сходный с митохондриальным ферментом дигидродипиколинат синтазой или 4-гидрокси-2-оксоглутарат альдолазой. Метаболические реакции, катализируемые данным ферментом, в настоящее время до конца не известны [9]. Составляет около 10 % от общего числа первичной гипероксалурии [5].
Заболеваемость первичной гипероксалурией 1-го типа в Европе составляет 1 : 120 тыс. новорожденных в год [10], распространенность колеблется от 1,05 до 2,9 случая на 1 млн населения во Франции, Швейцарии и Нидерландах [10–12]. В структуре различных причин терминальной
хронической почечной недостаточности (тХПН) у детей первичная гипероксалурия 1-го типа, по данным национальных регистров США, Европы, Японии, составляет менее 1 % [13–15].
При нарушении метаболизма оксалатов почки являются главным органом-мишенью заболевания. При первичной гипероксалурии 1-го типа чрезмерная продукция оксалата приводит к повышенной фильтрации оксалата в клубочках, повышению его концентрации в проксимальных канальцах и
как следствие – отложению кристаллов в интерстиции, а также в собирательной системе почек. Высокий уровень оксалатов оказывает прямое токсическое действие на клетки почечных канальцев и может оказывать токсическое воздействие на другие органы и ткани.
Первые клинические проявления первичной гипероксалурии 1-го типа в 48 % случаев появляются до 4 лет, в 16 % случаев – до 10 и в 20 % случаев – до 20 лет [16]. В зависимости от возраста появления первых клинических проявлений заболевания выделяют инфантильную (4–12 месяцев), ювенильную (после 1 года) и поздноманифестирующую формы (после 25 лет). Инфантильная форма встречается в
10 % случаев первичной гипероксалурии 1-го типа, характеризуется плохой прибавкой в весе, инфекцией мочевой системы, в большинстве случаев диффузным нефрокальцинозом (91 %), реже уролитиазом (44 %), ранним развитием тХПН (в среднем к 3 годам в 80 % случаев), системным
паренхиматозным оксалозом [17, 18]. Ювенильная форма составляет 80–90 % случаев заболевания, проявляется после 1 года болями в животе, гематурией, чаще – симптомами уролитиаза (84 %), реже – нефрокальциноза (41 %), более медленными темпами снижения функции почек [17, 18]. В среднем тХПН при этой форме заболевания достигается в возрасте от 24 до 33 лет [19, 20].
Поздняя манифестация заболевания (менее 10 %) может сопровождаться редким отхождением конкрементов и длительно сохранными почечными функциями.
При развитии ХПН со снижением СКФ ниже 30–50 мл/мин/1,73 м2 уровень плазменного оксалата увеличивается, происходит отложение кристаллов оксалатов кальция (Ох/Са) в различных органах и тканях, за исключением печени. Депозиты Ох/Са определяются в сетчатке глаза, щитовидной
железе, в стенках каротидных артерий с развитием ишемии и изменением функции миокарда. Отложение оксалата в костной ткани сопровождается болями в костях, самопроизвольными
переломами. Рентгенологические признаки оксалатной остеопатии включают плотные метафизарные полосы, расположенные у края метафизов, склероз прилегающих диафизов, кистозные изменения костей, деформации, поднадкостничную резорбцию, увеличение плотности костной ткани в позвонках и гребнях подвздошных костей...
