Фарматека №2 / 2025
Клинико-генетическая характеристика комбинированного дефицита гормонов гипофиза, обусловленного аберрациями в гене PROP1
Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии, Москва, Россия
Обоснование: Одна из наиболее частых причин врожденного гипопитуитаризма – возникновение инактивирующих вариантных аберраций в гене PROP1. Кодируя одноименный транскрипционный фактор, PROP1 является ключевым регулятором дифференцировки плюрипотентных клеток передней доли гипофиза в отдельные клеточные линии с характерными секреторными профилями. Гомозиготные и компаунд-гетерозиготные варианты гена PROP1 приводят к развитию комбинированного дефицита гормонов гипофиза, характеризующегося дефицитом соматотропного гормона (СТГ), тиреотропного гормона (ТТГ), пролактина (ПРЛ) и гонадотропных гормонов. Дефицит адренокортикотропного гормона (АКТГ) – более вариабельный признак, в редких случаях может развиться в детстве, чаще – в подростковом и более старшем возрасте, либо может вовсе отсутствовать на протяжении всей жизни пациента. В 1998 г. кДНК гена PROP1 человека клонировали P. Duquesnoy и соавт. В том же году О.В. Фофанова совместно с S. Yamashita и другими японскими учеными в числе первых выявили дефекты в генах PROP1 у пациентов с множественным дефицитом гормонов гипофиза. В зарубежной литературе появляется все больше данных, касающихся изучения этой проблемы. В отечественной литературе имеются описания немногочисленных групп пациентов с дефектами в гене PROP1. Данная работа направлена на расширение понимания этиологии, патогенеза и особенностей этого редкого заболевания.
Цель исследования: дать клиническую, гормональную и молекулярно-генетическую характеристику случаев моногенного гипопитуитаризма, ассоциированных с вариантами в гене PROP1.
Материалы и методы: Проведено одноцентровое неинтервенционное одномоментное несравнительное исследование, включившее 54 пациента с гипопитуитаризмом, ассоциированным с вариантной заменой в гене PROP1. Всем пациентам проведено комплексное обследование, включая лабораторно-инструментальные методы диагностики и секвенирование методом NGS (next-generation sequencing).
Результаты: Обследованы 54 ребенка (30 девочек, 24 мальчика) с вариантными заменами в гене PROP1. Частота вариантных замен в гене PROP1 среди детей с моногенным гипопитуитаризмом в российской популяции составила 44% (95% ДИ: 34,5–52,7). Все выявленные варианты в гене PROP1 ранее были описаны в мировой литературе как патогенные. Наиболее частым дефектом оказался компаунд-гетерозиготный вариант c.301_302del/с.150del – выявлен в 23 (42,5%) случаях. Возраст на момент диагностики гипопитуитаризма составил 4,5 (3,0–5,6) года. У всех детей отмечен дефицит гормона роста и вторичный гипотиреоз. В меньшем числе случаев гипопитуитаризм включал дефицит кортикотропного гормона (40,7%) и гипопролактинемию (16,6%). У всех детей, достигших пубертатного возраста, диагностирован вторичный гипогонадизм (n=17). По результатам магнитно-резонансной томографии головного мозга типичные для дефекта в гене PROP1 изменения (гиперплазия гипофиза и тотальное изменение структуры гипофиза) выявлялись в 46% случаев, гипоплазия гипофиза – в 26% случаев.
Заключение: Проведено наиболее крупное отечественное исследование, касающееся частоты PROP1-ассоциированного гипопитуитаризма. У пациентов с одной и той же аберрацией возраст и последовательность манифестации тропных недостаточностей могут существенно различаться. Высокая вероятность развития вторичного гипокортицизма при данном генетическом дефекте постулирует чрезвычайную важность наблюдения за пациентами на протяжении всей жизни, в т.ч. необходимость регулярного контроля уровня кортизола сыворотки крови.
Обоснование
Гипопитуитаризм – группа заболеваний, обусловленных нарушением продукции гормонов передней доли гипофиза. Гипопитуитаризм может характеризоваться как изолированным дефицитом гормона гипофиза (чаще всего гормона роста), так и поражать несколько клеточных линий с развитием комбинированного дефицита гормонов гипофиза (КДГГ). Различают врожденные и приобретенные формы заболевания. Врожденные формы гипопитуитаризма обусловлены аномалиями развития гипофиза, в частности, ввиду возникновения вариантных аберраций в генах, ответственных за онтогенез гипоталамо-гипофизарной области (ГГО). По данным мировой литературы, средняя распространенность врожденного гипопитуитаризма составляет 1 на 4000–10000 новорожденных [1, 2].
В настоящее время с развитием врожденного гипопитуитаризма ассоциированы вариантные замены более чем в 30 генах. Среди них инактивирующие аберрации в гене PROP1 занимают важное место, приводя к возникновению около половины случаев врожденного гипопитуитаризма. В частности, дефекты гена PROP1 – наиболее частая причина комбинированного дефицита гормонов гипофиза в странах Центральной и Восточной Европы, особенно среди славянского населения. Зарубежные авторы отмечают, что распространенность дефектов гена PROP1 в этих регионах настолько выше по сравнению с другими частями мира, что это может указывать на эффект основателя [3].
Впервые кДНК гена PROP1 человека клонировали в 1998 г. P. Duquesnoy и соавт. картировали ген на длинном плече 5-й хромосомы путем метода флуоресцентной гибридизации и определили, что он состоит из 3 экзонов [4].
Первое описание PROP1-ассо-циированного врожденного гипопитуитаризма датируется 1998 г. [5]. О.В. Фофанова совместно с S. Yamashita и другими японскими учеными в числе первых в мире выявили вариантные аберрации в гене PROP1, изучая пациентов с КДГГ [6, 7].
В 1999 г. 2 группы ученых сообщили о «горячей точке» во 2-м экзоне гена PROP1 – делеции c.301_302delAG (также известной как c.296_297delAG). В настоящее время известно, что наиболее частые аберрации в гене PROP1 – это уже указанная делеция двух пар оснований в кодоне 101 (c.301_302delAG), а также делеция одной пары оснований в кодоне 50 (с.150delA) [8, 9]. В настоящее время известно не менее 30 вариантных замен, ассоциированных с развитием заболевания [10].
К клеточным линиям, специфически регулируемым PROP1 во время онтогенеза гипофиза, относятся соматотрофы, лактотрофы, тиреотрофы и гонадотрофы (PROP1 выступает в качестве стимулятора гена POU1F1 и репрессора гена HESX1). Участие PROP1 в дифференцировке кортикотрофов более вариабельно. Инактивирующие гомозиготные или компаунд-гетерозиготные вариантные замены в гене PROP1 приводят к нарушению онтогенеза перечисленных специфичных клеток аденогипофиза, что приводит к возникновению характерного фенотипа – комплекса симптомов, отражающих дефицит соматотропного гормона (СТГ), тиреотропного гормона (ТТГ), гонадотропных гормонов: лютеинизирующего (ЛГ) и фолликулостимулирующего (ФСГ), а также пролактина (ПРЛ). В некоторых случаях фенотип заболевания дополняется развитием дефицита адренокортикотропного гормона (АКТГ).
По данным магнитно-резонансной томографии (МРТ) ГГО при КДГГ, обусловленном дефектами в гене PROP1, в 20% случаев выявляется гиперплазия гипофиза с последующей ее инволюцией вплоть до развития «пустого» турецкого седла [11–13]. Гиперплазия аденогипофиза в сочетания с дефицитом СТГ/ПРЛ/ТТГ у ребенка является показанием для проведения молекулярно-генетического исследования на наличие вариантных замен в гене PROP1.
Цель исследования: дать клиническую, гормональную и молекулярно-генетическую характеристику случаев моногенного гипопитуитаризма, ассоциированных с вариантами в гене PROP1.
Материалы и методы
Проведено одноцентровое одномоментное несравнительное исследование 54 пациентов с выявленными аберрациями в гене PROP1, проходивших стационарное и/или амбулаторное обследование в Институте детской эндокринологии ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава РФ за период с сентября 2015 по февраль 2025 г.
Критерий включения: пациенты с изменениями нуклеотидной последовательности в гене PROP1.
Критерий исключения: пациенты с вариантными аберрациями в других генах, ответственных за развитие моногенного гипопитуитаризма.
Протокол исследования включал в себя сбор клинико-анамнестических данных, физикальное обследование с оценкой физического и полового развития, оценку жалоб, подробный сбор анамнеза жизни и заболевания, данных наследственного анамнеза.
Лабораторные исследования проводили всем пациентам в клинико-диагностической лаборатории ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава РФ на автоматическом иммунохемилюминесцентном анализаторе Vitros 3600 Ortho Clinical Diagnostics, Johnson& Johnson, США, и включали в себя оценк...
