Клинико-иммуноло­гические параллели у пациенток с бесплодием и хроническим эндометритом до и после экзогенной цитокинотерапии

Цель. Выявление клинико-иммунологических параллелей у пациенток с бесплодием и хроническим эндометритом до и после проведения экзогенной цитокинотерапии.
Материалы и методы. Проспективное исследование 58 пациенток с хроническим эндометритом (основная группа, n=43) и здоровых женщин (группа сравнения, n=15). Материал эндометрия получен путем аспирационной биопсии на 20–24-й день цикла. Иммуногистохимическим методом оценено количество пиноподий, стероидных рецепторов, вирусных включений, маркеров хронического воспаления (CD138, CD20, CD8, CD4, CD56, HLA-DRII). Реакцией обратной транскрипции и полимеразной цепной реакцией (ПЦР) в режиме реального времени изучена экспрессия генов рецепторов TLR4, TLR2, HBD1, TNFa, методом иммуноферментного анализа определена концентрация HNP1-3. Проведен 20-дневный курс цитокинотерапии препаратом Суперлимф 25 ЕД. После окончания терапии повторно выполнена аспирационная биопсия эндометрия.
Результаты. Через 20 дней качественная детекция CD138 в виде мембранного окрашивания выявлялась в 39,5% образцов. Частота положительного окрашивания на CD20 снижалась в 1,4 раза, уровни CD8- и NK-клеток не менялись, увеличилось количество CD4 (в 1,7 раза) и HLA-DRII (в 1,5 раза), числа пиноподий возросло в 1,27 раза, экспрессия рецепторов к эстрогенам в эпителии и строме увеличилась в 1,3 и 3,2 раза, к прогестерону – в 3 и 2,7 раза, в 2,18 раза уменьшилась детекция вируса Эпштейна–Барр, в 1,3 раза снизилась экспрессия гена рецептора TLR2, возросла экспрессия гена рецептора TLR4 (в 1,5 раза), TNFα (в 1,2 раза), HBD1 (в 2,1 раза) и HNP1-3 (в 1,6 раза). Спонтанная беременность наступила у 19 (44,2%) пациенток в течение от 1 до 6 месяцев после окончания терапии. Выявлена обратная корреляция между повышением экспрессии генов факторов врожденного иммунитета и снижением детекции маркеров хронического эндометрита (CD138, CD20) и внутриклеточных включений вируса Эпштейна–Барр.
Заключение. Представленные результаты позволяют предположить, что экзогенная цитокинотерапия может быть эффективной у пациенток с хроническим вирусным эндометритом.

Ответная реакция организма на любое внешнее или внутреннее воздействие является многокомпонентной и определяется такими качествами, как чувствительность, реактивность и резистентность. Одним из наиболее общих свойств, позволяющих дифференцированно реагировать на воздействие факторов внешней и внутренней среды, является реактивность. Именно она во многом определяет развитие, особенности течения и исходы болезни. Чувствительность – это возможность дифференцировать характер и интенсивность действия фактора, а также передавать информацию о нем другим клеткам. Резистентность, или устойчивость, – это способность организма переносить действие повреждающего фактора [1, 2].

Реактивность организма сформировалась в результате эволюционного развития, а ее совершенствование и многообразие обеспечивают приспособляемость и устойчивость организма к патогенам.

Несостоятельность реактивности может возникнуть как вследствие повреждения генетической программы, так и в результате нарушений в ее реализации. В ответ на воздействие повреждающего или инфекционного фактора происходит активация неиммунной или иммунной реактивности, проявляющейся микроциркуляторными нарушениями, лейкоцитарной инфильтрацией, фагоцитозом поврежденных клеток, субклеточной и клеточной регенерацией, что приводит к полному излечению без каких-либо последствий для организма. В условиях измененной реактивности общая приспособительная реакция может стать чрезмерной (гиперергия) или ослабленной (гипергия) и способствовать излечению со значительным повреждением ткани или хронизации болезни [2, 3].

Переход острого воспаления в хроническое связан с незавершенностью воспаления, когда конечная цель, заключающаяся в уничтожении патогенного агента и его удалении из организма, не достигается. Хронизация развивается в результате нарушения базовых механизмов врожденного иммунитета, таких как распознавание и фагоцитоз возбудителя [4].

Наличие хронического воспаления в высоком цилиндрическом эпителии матки препятствует наступлению беременности. Для осуществления оплодотворения решающее значение имеет перестройка эндометрия, заключающаяся в ветвлении желез и активном ангиогенезе [5]. Максимально эти изменения выражены в период окна имплантации, примерно на 7-й день после овуляции. Начиная с лютеиновой фазы цикла, высокие уровни прогестерона стимулируют секреторную деятельность эндометриальных желез и осуществляют уникальную по длительности перестройку фибробластов стромы эндометрия до специализированных децидуальных клеток [3, 6].

Хронический эндометрит является самостоятельной причиной бесплодия у 18,8% женщин и фактором невынашивания беременности у 52,1% пациенток [3]. Поскольку в основе хронического воспаления лежит неполноценность (гипергия) реактивности, попытка воздействия на это звено врожденного иммунитета может способствовать восстановлению функции эндометрия [7].

Итак, первичным звеном в формировании реактивности эндометрия к чужеродным агентам являются Toll-подобные рецепторы (TLR – Toll-like receptors) [4, 5]. Это сигнальные структуры, которые экспрессируются на поверхности клеток и в эндосомах. При их активации бактериями, вирусами, простейшими и любыми другими экзогенными и эндогенными факторами запускается каскад последовательных внутриклеточных реакций, инициирующих в ядре транскрипцию генов провоспалительных цитокинов, интерферона и антимикробных пептидов [4–8]. Неполноценность первичного звена реагирования приводит к недостаточной продукции провоспалительных цитокинов и развитию хронической воспалительной реакции [7, 8].

Одним из препаратов, зарегистрированных в качестве стимулятора функциональной активности моноцитов, нейтрофилов, естественных киллеров, фагоцитоза, выработки цитокинов (ИЛ-1, TNF), регенерации и эпителизации ткани, является Суперлимф. Он представляет собой естественный комплекс природных противомикробных пептидов и цитокинов, является иммуномодулятором и обладает противовирусным и противомикробным действием [7, 8].

Целью нашего исследования явилось выявление клинико-иммунологических параллелей у пациенток с бесплодием и хроническим эндометритом до и после проведения экзогенной цитокинотерапии.

Материалы и методы

Проспективное исследование включило 58 пациенток. В основную группу вошли 43 женщины в возрасте от 25 до 45 (34,4±2,7) лет с критериями включения:

• морфологически и иммуногистохимически подтвержденный хронический эндометрит;
• женское бесплодие (исключены эндокринный, анатомический и трубно-перитонеальный факторы);
• отсутствие инфекций, передающихся половым путем, и любого воспалительного процесса во влагалище;
• отсутствие значимой соматической патологии (сахарный диабет, ожирение, гипотиреоз, системные заболевания);
• отсутствие аллергических реакций на белки животного происхождения;
• подписанное информированное согласие пациентки на участие в исследование.

Группу сравнения составили 15 женщи...

Доброхотова Ю.Э., Боровкова Е.И., Скальная В.С., Ильязов Т.К., Рассохина О.В.