Клинико-патогенетическое обоснование двухэтапной профилактики преэклампсии у женщин высокого риска с применением инсулиносенситайзера для преконцепционной подготовки

Цель: Клинико-патогенетическое обоснование эффективности двухэтапного метода профилактики преэклампсии (ПЭ) у женщин высокого риска, заключающегося в догестационном применении инсулиносенситайзера метформина (ИМФ) и последующем приеме низких доз ацетилсалициловой кислоты (НДАСК) во время беременности. Материалы и методы: На преконцепционном этапе женщины высокого риска ПЭ в зависимости от метода профилактики были распределены на группы: 1-я группа – 77 пациенток, получавших двухэтапную профилактику – ИМФ на прегравидарном этапе и НДАСК во время беременности; 2-я группа – 75 пациенток с изолированным применением НДАСК на гестационном этапе; 3-я группа – 72 пациентки, получавшие ИМФ только преконцепционно; 4-я группа – 73 пациентки, отказавшиеся от превенции. Контролем служили 30 женщин с физиологической гестацией. В 11–14, 18–21, 30–34 недель оценивались параметры гормонально-метаболического, провоспалительного и эндотелиального-гемостазиологического паттернов. На основе целевого показателя – частоты реализации ПЭ рассчитывался размер эффекта превентивного вмешательства. Результаты: Клинико-лабораторные параллели доказали преимущество двухэтапного подхода к профилактике ПЭ: реализация ПЭ в 1-й группе была ниже в 3,8 раза (относительный риск (ОР) 0,26 [0,14; 0,49], снижение относительного риска (СОР) 73,7% [50,9; 85,9], снижение абсолютного риска (САР) 36,3% [22,6; 50,1], число беременных, которым необходимо проводить превенцию, чтобы предотвратить неблагоприятный исход у одной пациентки (ЧБНЛ) 3 [2; 4], χ2=21,58, р<0,001) по сравнению с группой без превенции, а при изолированном использовании ИМФ или НДАСК – лишь в 2,7 (ОР 0,37 [0,21; 0,63], СОР 63,4% [36,9; 78,8], САР 31,3% [16,8; 45,8], ЧБНЛ 4 [2; 6], χ2=14,47, р<0,001) и в 1,6 раза (ОР 0,62 [0,41; 0,94], СОР 37,8% [6,0; 58,8], САР 18,7% [3,1; 34,2], ЧБНЛ 6 [3; 32], χ2=4,62, р=0,03) соответственно. В 1-й группе частота тяжелой ПЭ была снижена в 3,1 и 3,6 раза, ранней ПЭ – в 1,6 и 1,6 раза относительно 2-й и 3-й групп сравнения. Результативность этапного подхода подтверждена влиянием методов профилактики ПЭ на интенсивность компенсации инсулинорезистентности и ассоциированных с ней провоспалительного и протромбогенного паттернов, маркеры альтерации и ремоделирования сосудистого эндотелия. Недостаточная эффективность стандартного применения НДАСК связана с отсутствием периконцепционного влияния на ключевые события ранних сроков беременности. Заключение: Новая стратегия в профилактике ПЭ представлена этапным подходом, обеспечивающим снижение сердечно-сосудистого риска путем формирования метаболической устойчивости у женщин высокого риска ПЭ с этапа планирования беременности, и реализована в перспективном высокоэффективном патогенетически обоснованном методе превенции, направленном на улучшение акушерских исходов и стабилизацию сердечно-сосудистого континуума в последующих этапах жизни. Вклад авторов: Зуморина Э.М., Азаматов А.Р., Чекаловец А.Л., Борисова А.И., Голоднова А.М. – сбор и обработка материала; Липатов И.С., Тезиков Ю.В. – концепция и дизайн статьи, сбор и анализ публикаций по теме статьи, написание текста статьи; Тютюнник В.Л., Кан Н.Е. – интерпретация данных, редактирование статьи. Конфликт интересов: Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Финансирование: Исследование проведено без спонсорской поддержки. Одобрение Этического комитета: Исследование было одобрено Этическим комитетом ФГБОУ ВО «Самарский государственный медицинский университет» Минздрава России. Согласие пациентов на публикацию: Пациенты подписали добровольное информированное согласие на публикацию своих данных. Обмен исследовательскими данными: Данные, подтверждающие выводы исследования, доступны по запросу у автора, ответственного за переписку, после одобрения ведущим исследователем. Для цитирования: Тезиков Ю.В., Липатов И.С., Зуморина Э.М., Азаматов А.Р., Тютюнник В.Л., Кан Н.Е., Чекаловец А.Л., Борисова А.И., Голоднова А.М. Клинико-патогенетическое обоснование двухэтапной профилактики преэклампсии у женщин высокого риска с применением инсулиносенситайзера для преконцепционной подготовки. Акушерство и гинекология. 2023; 9: 60-71 https://dx.doi.org/10.18565/aig.2023.139

Реализация актуализированной ВОЗ задачи повышения эффективности профилактики и лечения гестационных гипертензивных нарушений наиболее результативна в условиях предиктивно-превентивной и персонализированной медицины [1]. Существующие методы профилактики пре­эклампсии (ПЭ), рекомендованные международными федерациями и профессиональными сообществами, имеют позднее начало, когда в разгаре важнейшие процессы гестационной перестройки, запускающие патогенетические события ПЭ [2]. Согласно действующим клиническим рекомендациям и результатам мультицентровых, в том числе рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований, уровень убедительности рекомендации по применению низких доз ацетилсалициловой кислоты (НДАСК) во время беременности недостаточен, а результаты по их эффективности часто носят противоречивый характер [3, 4]. Также существуют различные факторы, которые могут влиять на эффективность АСК у каждой конкретной женщины, например возраст, масса тела, сопутствующая соматическая патология, использование других лекарственных препаратов, формирование аспиринорезистентности [5]. Аналогичные противоречивые данные получены по результатам кохрейновского обзора 2017 г. по применению препаратов кальция, в котором отмечалось снижение риска ПЭ (13 испытаний, 15 730 женщин); при этом в самом крупном испытании снижение частоты ПЭ было умеренным (8%), а доверительный интервал (ДИ) относительного риска (ОР) включал вероятность отсутствия эффекта [6]. Низкая результативность существующих методов превенции актуализирует поиск новой стратегии в профилактике ПЭ. Важно отметить, что, несмотря на четко прослеживающуюся закономерность о более благоприятном течении гестации у здоровых женщин, целенаправленная специфическая патогенетически обоснованная профилактика у женщин высокого риска ПЭ на догравидарном этапе не разработана; при этом во время беременности осуществляется лишь узконаправленная коррекция уже запущенных патофизиологических механизмов (воспаления, оксидативного стресса, повышенной агрегации тромбоцитов и др.) [3, 4].

Тревожен тот факт, что продолжающийся рост частоты ПЭ тесно связан с повышенным риском манифестации в будущем метаболического синдрома (МС), сахарного диабета (СД) 2 типа, эссенциальной артериальной гипертензии и ее осложнений, что предопределяет важность ключевой роли патологической инсулинорезистентности (ИР) в дестабилизации эндотелия и реализации указанных патологий [7]. Доказанная ассоциация ПЭ и высокого сердечно-сосудистого риска объясняет общность причин летальных исходов у женщин, перенесших во время беременности ПЭ, с причинами летальных исходов у женщин, страдающих МС. В нескольких метаанализах на миллионах женщин с когда-то перенесенной ПЭ и женщин с МС показаны эти общие причины смерти – инсульты, инфаркты, тромбоэмболии, сосудистая деменция, терминальная почечная недостаточность и др. [8, 9]. Данные факты подтверждают взаимосвязь ПЭ с реализацией в разные периоды жизни заболеваний и осложнений, составляющих инсулинорезистентный континуум [10].

Согласно существующим взглядам, ПЭ является исходом метаболического кризиса в рамках отдельного гестационного клинико-патогенетического варианта МС, ключевую роль в развитии которого играют патологические ИР и гиперинсулинемия, выступающие основными механизмами энергопластического обеспечения роста плода, нарастающие по мере истощения гестационных механизмов адаптации в условиях сопутствующего влияния наследственных, эпигенетических, экологических факторов, образа жизни, питания и формирующие ассоциированный с ними воспалительный, оксидативный, протромботический статус [11, 12].

Следовательно, в отношении полноценной профилактики ПЭ задача заключается в снижении сердечно-сосудистого риска путем повышения метаболической устойчивости, противодействия образованию патологических сигнальных путей инсулина и внутриклеточной энергетической дисфункции через формирование положительной «метаболической памяти» с этапа планирования беременности. В этом отношении перспективен инсулиносенситайзер метформин (ИМФ), обладающий доказанными плейотропными эффектами – вазопротективным, антиоксидантным, противовоспалительным, гиполипидемическим [13, 14].

Цель исследования: клинико-патогенетическое обоснование эффективности двухэтапного метода профилактики ПЭ у женщин высокого риска, заключающегося в догестационном применении ИМФ и последующем приеме ...

Тезиков Ю.В., Липатов И.С., Зуморина Э.М., Азаматов А.Р., Тютюнник В.Л., Кан Н.Е., Чекаловец А.Л., Борисова А.И., Голоднова А.М.