Клопидогрель: эффективное средство профилактики ишемических нарушений у больных атеросклерозом

Одной из ведущей причин ишемических нарушений, обусловленных атеросклерозом (ишемический инсульт, острый инфаркт миокарда и др.), является тромбоз артериальных сосудов (атеротромбоз). Важное место в его возникновении принадлежит тромбоцитам [1].

Тромбоциты не взаимодействуют с эндотелием интактных сосудов, но “прилипают” к субэндотелиальным структурам при атеросклеротическом повреждении. Происходящая при этом активация тромбоцитов ведет к вовлечению в адгезивный процесс все новых кровяных пластинок и экспрессии на их поверхности рецепторов для фибриногена. Эти так называемые IIb/IIIa гликопротеиновые (ГП) рецепторы играют ключевую роль на завершающем этапе агрегации тромбоцитов и их связывания с фибриногеном, в результате чего и происходит образование тромбов [1, 2].

Активация тромбоцитов может происходить под влиянием нескольких веществ, важнейшим их которых является аденозиндифосфат (АДФ). АДФ в высоких концентрациях содержится в плотных внутритромбоцитарных гранулах и, высвобождаясь из них, способен инициировать и усиливать процесс агрегации [3].

В тромбоцитах человека присутствуют 3 субтипа АДФ-рецепторов (пуриноцепторов) [4]. Их активация ведет к изменению формы тромбоцитов, возрастанию внутриклеточной концентрации кальция, экспрессии ГП IIb/IIIa рецепторов и высвобождению Р-селектина – мембранного гликопротеина, способствующего взаимодействию тромбоцитов с другими клетками (лейкоцитами).

Лекарственные средства, ингибирующие вызываемую АДФ агрегацию тромбоцитов и относящиеся к группе антитромбоцитарных препаратов, приобретают в последние годы все большее клиническое значение. Ярким их представителем является тиенопиридин клопидогрель (Плавикс, Sanofi-Synthelabo), селективно и необратимо блокирующий связывание АДФ с рецепторами тромбоцитов, в результате, угнетается их активация, связывание с фибриногеном и, в конечном итоге, агрегация [5, 6]. Настоящий обзор посвящен использованию клопидогреля в качестве средства профилактики тяжелых ишемических/атеротромботических нарушений у пациентов с высоким риском их возникновения, в т. ч. после реконструктивных (с применением стентов) сосудистых операций.

Фармакология клопидогреля

Клопидогрель представляет собой пролекарство, биотрансформация которого с образованием активного метаболита происходит в печени и опосредуется ферментной системой цитохрома Р450. Следовательно, этот антиагрегант не активен in vitro [7]. В этой связи значительное число экспериментальных исследований, посвященных оценке фармакологических свойств клопидогреля, было выполнено ex vivo. В общем виде данные исследований этого препарата в экспериментах на животных представлены в таблице.

Механизм действия

Действие клопидогреля характеризуется рецепторной специфичностью. После метаболической активации его фармакологические эффекты опосредуются Р2 пуриноцепторами (Р2Y_AC их разновидностью), локализующимися на поверхности тромбоцитов [8]. В тромбоцитах, полученных от здоровых добровольцев, которые получали клопидогрель в терапевтической дозе (75 мг/дн), отмечено ослабление ингибирующего действия АДФ (но не адреналина) на активность аденилатциклазы и снижение числа мест связывания для 2-метилтио-АДФ (аналог АДФ) без изменения его рецепторной аффинности [9, 10]. Обнаружено, что клопидогрель не взаимодействует с пуриноцепторами тромбоцитов, опосредующими мобилизацию внутриклеточного кальция (P2Y₁) или приток катионов (P2X₁) и не предупреждает вызываемое АДФ изменение формы этих элементов крови [8, 11].

В клинических исследованиях продемонстрирован целый ряд позитивных эффектов клопидогреля на активацию и агрегацию тромбоцитов. Установлено, что назначение этого препарата здоровым добровольцам в течение 7-8 дней (75 мг/дн) ингибирует вызываемое АДП связывание фибриногена за счет ослабления активации ГП IIb/IIIa рецепторного комплекса, не оказывая на него модифицирующего действия [10, 12]. Кроме того, предварительное лечение клопидогрелем потенцировало антиагрегационный эффект антагонистов ГП IIb/IIIa рецепторов (абциксимаба и SR121566А) при воздействии на тромбоциты, взятые у здоровых добровольцев [13].

Как уже отмечалось выше, активация тромбоцитов сопровождается высвобождением гликопротеина Р-селектина, способствующего слипанию тромбоцитов с лейкоцитами. В настоящее время Р-селектин рассматривается в качестве маркера дегрануляции тромбоцитов. 4-дневное назначение клопидогреля здоровым испытуемым в дозе 75 мг/дн снижало высвобождение Р-селектина, обусловленное стимуляцией тромбиновых рецепторов, на 34 %, причем этот эффект не воспроизводился аспирином [14, 15]. В то же время аспирин усиливал действие клопидогреля на дегрануляцию тромбоцитов. Ингибирующий эффект клопидогреля на высвобождение Р-селектина был отмечен и у пациентов, перенесших острый инфаркт миокарда. В этом случае, однако, аспирин не потенцировал действие клопидогреля [15].

Антиагрегационные эффекты клопидогреля были охарактеризованы в многочисленных исслед...

!-->

В.М. Полонский