Фарматека №16 (79) / 2003
Клопидогрель: настоящее и будущее
Важная роль, которую тромбоциты играют в патогенезе атеротромбоза, определяет значение антитромбоцитарной терапии для лечения и профилактики атеротромботических кардиоваскулярных осложнений. Наиболее широко применяемым антитромбоцитарным препаратом является ацетилсалициловая кислота (АСК), которая снижает частоту ишемических сосудистых осложнений примерно на 25 %. Однако АСК не лишена ряда серьезных недостатков, к которым в первую очередь относятся геморрагические побочные эффекты, не позволяющие использовать АСК у некоторых категорий больных. В обзоре рассматриваются результаты клинических исследований клопидогреля – препарата из класса тиенопиридинов, обладающего целым рядом преимуществ перед другими антитромбоцитарными средствами. Было показано, что, наряду с высокой эффективностью, клопидогрель отличается от большинства других средств этой группы лучшей переносимостью и достаточно высокой безопасностью, позволяющей использовать его в нагрузочной дозе, что способствует более быстрому развитию антитромбоцитарного действия и, соответственно, повышению его эффективности в острых ситуациях. Он хорошо совместим с другими лекарственными препаратами, применяемыми в кардиологии, включая антитромбоцитарные средства других классов, и способен усиливать (при сочетанном применении) эффект АСК. Результаты проходящих в настоящее время крупномасштабных исследований клопидогреля могут коренным образом изменить подходы к профилактике и терапии ряда заболеваний.
Во всем мире высокий риск развития серьезных сердечно-сосудистых событий (инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, сердечная недостаточность, инсульт, сосудистая смерть) ежегодно имеют место более чем у 32 млн чел. [1]. В большинстве случаев в основе всех этих заболеваний лежит атеросклероз, осложняющийся атеротромбозом, обусловленным тромботическими нарушениями в области атеросклеротической бляшки или субэндотелия, где происходит адгезия тромбоцитов и лейкоцитов [2].
Сердечно-сосудистые заболевания являются ведущей причиной смертности и заболеваемости населения, особенно в развитых странах, где обусловливают до 45 % летальных исходов [3]. Так, в 1996 г., по данным ВОЗ, от ИБС умерли 7,2 млн чел., от цереброваскулярных заболеваний – 4,6 млн. В 1998 г., согласно сведениям Американской Ассоциации Сердца, в США было госпитализировано 1,1 млн больных с установленным диагнозом инфаркта миокарда или подозрением на него. Около трети пациентов погибло уже в течение первого года. Инсульты в североамериканских и западно-европейских странах вызывают 27–30 % всех летальных исходов, из них около 85 % имеют ишемическое происхождение. У 12 % лиц пожилого возраста встречаются поражения периферических артерий [4, 5].
Россия занимает первое место в Европе по смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. С 1990 по 2002 г. она возросла с 617,4 до 900,2 на 100 тыс. населения. ВОЗ располагает данными, согласно которым только от инфаркта миокарда в России ежегодно умирают 330 мужчин и 154 женщины на 100 тыс. населения. Еще 204 мужчины и 151 женщина из 100 тыс. умирают от инсульта, развивающегося на фоне артериальной гипертензии. В целом, на долю сердечно-сосудистых заболеваний в России приходится до 55 % от общей смертности.
Следует подчеркнуть, что атеротромбоз является системным пансосудистым процессом, поэтому пациент с одной его клинической манифестацией, например инфарктом миокарда или инсультом, в будущем подвержен риску рецидива подобного или другого клинического проявления. Так, у значительной части лиц с поражением коронарных артерий наблюдается симптоматическое поражение церебральных сосудов, а еще чаще – бессимптомное повреждение сосудов другой локализации. Данные, полученные в различных регионах мира, свидетельствуют о том, что у людей в возрасте старше 60 лет атеротромбоз может приводить к сокращению ожидаемой продолжительности жизни примерно на 8–12 лет [6]. Несмотря на то, что в некоторых развитых странах в последние годы наблюдается тенденция к снижению частоты атеротромботических заболеваний, очевидно, что в связи со старением населения в будущем их частота будет возрастать.
Ведущую роль в развитии атеротромбоза играют тромбоциты [7]. При атеросклеротическом повреждении тромбоциты подвергаются адгезии на субэндотелиальных структурах. Адгезия тромбоцитов сопровождается их активацией и секрецией различных веществ (тромбоксан А2, аденозиндифосфат – АДФ, фактор Виллебранда, тромбоцитарный фактор роста, фибриноген), а также вовлечением в адгезивный процесс других кровяных пластинок и экспрессией на их поверхности рецепторов для фибриногена – гликопротеиновых (ГП) IIb/IIIa рецепторов. Последним принадлежит ключевая роль на завершающем этапе агрегации тромбоцитов, приводящем в итоге к образованию тромбов [7, 8].
Активация тромбоцитов может происходить под влиянием нескольких веществ, важнейшим их которых является АДФ. В высоких концентрациях он содержится в плотных внутритромбоцитарных гранулах, высвобождаясь из которых, АДФ способен инициировать и усиливать процесс агрегации [9]. В тромбоцитах человека присутствуют 3 субтипа АДФ-рецепторов (пуриноцепторов) [10]. Их стимуляция ведет к изменению формы тромбоцитов, возрастанию внутриклеточной концентрации кальция, экспрессии ГП IIb/IIIa рецепторов и высвобождению Р-селектина – мембранного гликопротеина, способствующего взаимодействию кровяных пластинок с другими клетками (лейкоцитами).
В последнее время большое внимание уделяется роли воспаления в процессе атеротромбоза и участию в нем тромбоцитов. В исследовании Women's Health Study, включавшем 27 939 клинически здоровых женщин, за которыми наблюдали в среднем в течение 8 лет до развития инфаркта миокарда, ишемического инсульта, коронарной реваскуляризации или смерти от кадиоваскулярной причины, показано, что С-протеин является более значимым предиктором сердечно-сосудистых событий, чем уровень холестерина липопротеидов низкой плотности [11]. Возможно, что медиаторы воспаления, высвобождающиеся из активированных тромбоцитов, способны вызывать запуск воспалительного каскада и способствовать разрыву множественных атеросклеротических бляшек в местах, удаленных от первичной локализации тромбоза.
Особое значение среди медиаторов воспаления тромбоцитов придают CD40/CD40L [12]. Экспрессия CD40 наблюдается на макрофагах, эндотелиальных клетках, клетках гладкой мускулатуры сосудов и адвентициальной оболочки. Кроме того, он экспрессируется на иммунных Т-клетках. Считают...
!-->
