Клопидогрель: новые стандарты применения

В современной кардиологии и кардиохирургии клопидогрель считается наиболее перспективным антиагрегантом. Клопидогрель лишен побочных эффектов блокаторов гликопротеида IIбета/IIIальфа и действует быстрее, чем тиклопедин. В многочисленных клинических испытаниях показано, что клопидогрель хорошо сочетается с аспирином, тромболитиками и блокаторами гликопротеида IIбета/IIIальфа. Недавние исследования показали, что эффективность клопидогреля при проведении чрескожных коронарных вмешательств можно повысить за счет более раннего начала применения, повышения нагрузочной дозы и более длительного использования. Установлено также, что антитромбоцитарный эффект клопидогреля не снижается на фоне лечения статинами. Таким образом, клопидогрель можно расценивать как средство выбора при проведении коронарного стентирования.

Несмотря на многолетнюю историю исследования антиагрегантов, ежегодно появляется большое количество новых данных, касающихся применения этого класса лекарственных средств. Более того, роль тромбоцитов в развитии атеросклероза и его осложнений не вполне ясна. Так, сравнительно небольшое ингибирование агрегации тромбоцитов аспирином (АС) приводит к значимому повышению выживаемости больных в основных группах риска сосудистых осложнений. С другой стороны, блокаторы гликопротеида IIb/IIIa – гораздо более мощные антиагреганты – при длительном приеме внутрь не только не снижают, но даже увеличивают частоту инфарктов и инсультов. Вероятно, чрезмерное ингибирование функции тромбоцитов может приводить к утрате их защитного действия. Не исключено, что именно эти форменные элементы помогают справиться с бессимптомными разрывами атеросклеротических бляшек, которые случаются гораздо чаще, чем те, которые проявляются клинически. Создается впечатление, что тиенопиридины в этом смысле являются препаратами, подавляющими агрегацию тромбоцитов в оптимальной степени. К этой группе препаратов, которые подвергаются тщательному изучению, относятся тиклопидин (ТП) и клопидогрель (КГ).

Замедленный антиагрегантный эффект стандартных доз ТП препятствует его применению при неотложных вмешательствах. Частые побочные эффекты ТП заставляют преждевременно прекращать лечение у значительной части больных. Некоторые побочные явления (тромбоцито- и нейтропения) требуют обязательного лабораторного контроля.

Среди основных преимуществ КГ – значительно лучшая, чем у ТП, переносимость. КГ вызывает гораздо меньше осложнений и побочных эффектов. При использовании нагрузочных доз КГ начинает действовать уже через 2 часа; он удобен в применении, поддерживающую дозу принимают 1 раз в сутки. По данным некоторых исследований, КГ подавляет функцию тромбоцитов сильнее, чем ТП.

Фармакокинетика клопидогреля

КГ селективно ингибирует связывание АДФ с пуриновыми рецепторами тромбоцитов и активацию гликопротеида IIb/IIIa, угнетая, таким образом, агрегацию тромбоцитов. КГ также ингибирует агрегацию тромбоцитов, вызванную другими агонистами, путем блокады повышения активности тромбоцитов, обусловленным высвобождением АДФ. In vitro КГ не угнетает функцию тромбоцитов, а это означает, что активными являются его метаболиты. В основе механизма действия лежит необратимая блокада рецепторов типа P2Y12. При этом уменьшается количество мест связывания АДФ. Максимальное действие после однократно принятой дозы КГ наступает ко второму часу, и ингибирование функции тромбоцитов сохраняется около 48 часов. Эффект, развивающийся после приема нагрузочной дозы, длительно сохраняется, если ежедневно принимать поддерживающую дозу КГ.

Восстановление нормальной функции тромбоцитов происходит по мере обновления клеток (приблизительно через 7 дней). Повторный прием КГ в дозе 75 мг приводит к значительному торможению агрегации тромбоцитов. Эффект усиливается прогрессивно, и стабильное состояние достигается через 3–7 дней [8]. После всасывания в желудочно-кишечном тракте КГ быстро трансформируется в печени. Его основной метаболит, производное карбоксиловой кислоты, составляет около 85 % циркулирующего в плазме соединения. КГ и его основной метаболит необратимо связываются с белками плазмы.

После приема внутрь около 50 % КГ выделяется с мочой и приблизительно 46 % – с калом. T1/2 основного метаболита составляет 8 часов.

Побочные эффекты при приеме КГ относительно редки и включают: желудочно-кишечные кровотечения (1,99 %), геморрагический инсульт (0,35 %), сыпь (4,2 %), диарею (4,46 %), боль в животе, гастрит, язву желудка и двенадцатиперстной кишки (0,68 %). Иногда при приеме КГ развиваются нейтропения и тромбоцитопения.

Тиклопидин и клопидогрель. Исследование CLASSICS

Обоснование для замены ТП на КГ было получено в исследовании CLASSICS, в котором участвовали 1020 больных. После коронарной ангиопластики с установкой стентов (плановой и экстренной) при однососудистом поражении и использовании 1 или 2 стентов больных распределяли по группам лечения ТП в дозе 250 мг 2 раза в сутки, КГ в дозе 75 мг в сутки и КГ в нагрузочной дозе 300 мг, затем 75 мг в сутки. Кроме того, все больные получали АС в дозе 375 мг в сутки. Лечение продолжалось 28 дней. Крупные кровотечения, тромбоцито- и нейтропения, несердечные побочные эффекты отмечались в группе ТП в 2 раза чаще, чем в объединенной группе КГ (соответственно у 9,12 и 4,56 % больных). Наименьшая частота побочных эффектов отмечалась в группе больных, у которых использовали нагрузочную дозу КГ. Таким образом, была доказана безопасность КГ в сочетании с АС у больных, которым проводилось коронарное стентирование. Были получены доказательства лучшей переносимости КГ в сравнении с ТП [1].

Клопидогрель против аспирина. Исследование CAPRIE

Целью этого исследования было изучение эффективности АС и КГ у больных, перенесших инфаркт миокарда, инсульт или стра...

!-->

М.А. Евдокимова, Д.А. Затейщиков