Кожа и по­­­ловые гормоны (эффекты менопаузы и заместительной гормональной терапии)

Дефицит эстрогенов ускоряет процессы старения кожи у женщин в постменопаузе, а заместительная гормональная терапия (ЗГТ) их смягчает и даже может способствовать обратному развитию многих неблагоприятных изменений. В обзоре представлены данные о взаимосвязи влияния старения кожи и постменопаузального эстрогенного дефицита и ЗГТ на эти процессы.

Кожа — один из важнейших органов-мишеней для половых стероидов. Эстрогены с помощью нескольких механизмов участвуют в регуляции многих функций клеток кожи, включая пролиферацию, морфогенез, дифференциацию и апоптоз. Классический путь связан с прямым взаимодействием эстрогена со специфическим внутриядерным эстрогенным рецептором (ЭР) с последующей регуляцией генной транскрипции. ЭР представлены практически во всех структурах кожи: в кератиноцитах, в клетках Лангерганса, меланоцитах, фибробластах, сальных железах, волосяных фолликулах, эндокринных железах и кровеносных сосудах [27, 34, 42]. Экспрессия ЭР в отдельных областях различна. Так, в коже лица обнаружено значительно большее их количество, чем, например, в коже молочных желез или бедер [46]. В большинстве структур кожи ЭРα представлены шире по сравнению с ЭРβ, хотя, например, в сальных железах экспрессия обоих типов ЭР сходна [46]. Эстрадиол усиливает пролиферацию кератиноцитов, экспрессирующих оба типа рецепторов, но в физиологических концентрациях в большей мере повышает число ЭРβ в этих клетках эпидермиса [47]. В фибробластах кожи человека обнаруживается ЭРα мРНК и ЭРβ мРНК, что свидетельствует о том, что влияние эстрадиола на дерму осуществляется с непосредственным участием ЭР, однако точные механизмы повышения содержания коллагена под их влиянием до конца не раскрыты [17]. Значимые отличия распределения ЭРα и ЭРβ в отдельных структурах кожи предполагают их специфическую роль, однако она пока остается не ясной. В любом случае, следует помнить о 60% гомологичности обоих типов ЭР и почти равном сродстве к большинству лигандов [45].

В настоящее время доказано, что эстрогены способны оказывать на клетку и более быстрые (негеномные) эффекты, которые реализуются в течение нескольких секунд. Эти неклассические эффекты зависят от способности эстрогенов взаимодействовать как смембранными ЭР, так и с нестероидными гормональными рецепторами типа GPR30, в результате чего активируются киназы митогенактивированного протеина (МАРК-пути), что позволяет четко регулировать транскрипцию специфических генов. Показано, что половые стероидные гормоны оказывают также влияние на клетки посредством механизмов, не предполагающих генную транскрипцию/экспрессию, благодаря активации цитоплазматических сигнальных путей, таких как Src/Shc/ERK [23]. Известно, что эти вторичные передатчикиактивируются с помощью многих трансмембранных тирозинкиназных рецепторов факторов роста, что определяет дополнительное воздействие эстрогенов путем активации рецепторов к факторам роста. Существует перекрестное взаимодействие между эстрогенами и такими факторами роста, как инсулиноподобный фактор роста 1 (ИПФР-1) и трансформирующий фактор роста α (TФР-α), широко представленные во многих тканях [12, 14]. Этиважные негеномные эффекты выявлены в фибробластах и клетках HeLa и непосредственно включены в защиту от апоптоза (запрограммированная гибель клеток). Помимо этого, регулирующее влияниена образование трансформирующего фактора роста β (ТФР-β), участвующего в усилении образования коллагена, также играет важную роль. G.S. Ashcroft и соавт. [5] показали, что эстрадиол ускоряет заживление ран именно с помощью повышения продукции фибробластами ТФР-β.

Еще в 70-х годах прошлого века было показано, что атрофические процессы, происходящие в эпидермисе, могут подвергнуться обратному развитию под влиянием эстрогенной терапии [33]. Недавно в двух различных исследованиях было подтверждено стимулирующее влияние эстрадиола на кератиноциты и проанализированы его возможные механизмы. N. Kanda и соавт. установили, что эстрадиол подавляет апоптоз кератиноцитов путем промотирования экспрессии антиапоптического белка Bcl-2 [28], а также индукции важного регулятора клеточного цикла — циклина D2 [21]. Этот эффект осуществляется путем взаимодействия эстрадиола с мембранным рецептором GPR30, активирующим циклический аденозинмонофосфат/сигнальныйпуть протеинкиназы А. Было обнаружено также, что эстрадиол стимулирует экспрессию другого важного регуляторного протеина клеточного цикла — циклина D1. По мнению S. Verdier-Sevrain и соавт. [47], эффекты эстрадиола реализуются с помощью мембранных рецепторов ЭРβ, активирующих MAPK-пути. Результаты этих двух работ подчеркивают важную роль мембранных рецепторов и активацию негеномного пути эстрогенного влияния на кожу, сходного с эффектами в других нерепродуктивных тканях-мишенях.

Как известно, эпидермис играет важнейшую роль в механизмах трансдермальной потери влаги. Еще в 1969 г. L. Rauramo и соавт. [35] установили не только увеличение толщины эпидермиса за счет усиления пролиферации кератиноцитов, но и улучшение гидратации кожи у женщин в постменопаузе уже спустя 3 мес от начала терапии эстрогенами. В последующем во многих исследованиях с помощью методов корнеометрии и себуметрии были выявлены изменения толщины и характеристик липидного слоя, покрывающего эпидермис, и его способности удерживать влагу в зависимости от эстрогенного статуса...

Юренева С.В., Ильина Л.М., Муллабаева С.М.