Комбинация вемурафениб кобиметиниб принципиально меняет прогноз метастатической меланомы

02.06.2016
617

ФГБУ НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова Минздрава России, Санкт-Петербург

В обзоре приведен анализ результатов ключевых исследований, в которых оценивалась эффективность и безопасность препаратов кобиметиниб (Котеллик) и вемурафениб (Зелбораф) как в составе комбинированной терапии, так и в качестве монопрепаратов для пациентов с меланомой кожи. В ключевом исследовании coBRIM ранее не получавшие лечение пациенты с меланомой кожи IIIC или IV стадий заболевания и наличием мутации в гене BRAF V600, получали комбинированную терапию кобиметиниб+вемурафениб или вемурафениб в монорежиме. Показано достоверное преимущество комбинации кобиметиниба с вемурафенибом: увеличение времени без прогрессирования, общей выживаемости, частоты объективных ответов. Профиль токсичности комбинации кобиметиниба и вемурафениба был приемлемым и управляемым. Таким образом, комбинированная терапия кобиметинибом в сочетании с вемурафенибом обладает высоким терапевтическим потенциалом и является новым стандартом лечения пациентов с метастатической меланомой с наличием мутации в гене BRAF V600.

Эпидемиология меланомы кожи в Российской Федерации

На протяжении последних десятилетий в мире отмечается неуклонный рост заболеваемости меланомой кожи (МК), превысившей 200 тыс. вновь выявленных больных в год. Наряду с ростом заболеваемости отмечается и рост показателей смертности [1]. На территории Российской Федерации ежегодно регистрируется в среднем 8000 новых случаев МК, при этом средний показатель заболеваемости в 2013 г. составил 6,25 на 100 тыс. населения (5,1 для мужчин и 7,25 для женщин), среднегодовой темп прироста – 2,59%, а прирост за 10-летний период – 30,23%. Стандартизированный показатель заболеваемости в 2013 г. находился в пределах 3,77 у мужчин и 4,28 у женщин на 100 тыс. населения [2–3].

На фоне роста заболеваемости МК отмечается увеличение показателей смертности. Стандартизированный показатель смертности от меланомы в Российской Федерации в 2013 г. составил 1,48 на 100 тыс. населения. За 10-летний период (2003–2013) у мужчин на фоне значительного снижения стандартизованного показателя смертности (-11,3%) от всех злокачественных новообразований отмечено нарастание показателя смертности от МК (14,7%). Среди женского населения наблюдается та же тенденция: снижение общего стандартизованного показателя смертности (-6,9%) и рост показателя смертности от МК (8,0%).

Средний возраст больных меланомой с впервые в жизни установленным диагнозом составил 60,8 года. Наибольшая заболеваемость отмечена в возрасте 75–84 лет. Следует отметить рост заболеваемости и среди лиц молодого возраста. Среди всех онкологических заболеваний у пациентов в возрасте 20–25 лет удельный вес МК занимает 4-е место [3]. Особую социальную значимость МК придает высокая смертность: на долю заболевания приходится всего 4% злокачественных новообразований кожи, но до 80% смертельных исходов. Такой уровень смертности обусловлен высоким метастатическим потенциалом опухоли и низкой эффективностью системной терапии диссеминированных форм заболевания. Если при ранней стадии заболевания 5-летняя выживаемость превышает 90%, то при II составляет около 65%, при III (локально-регионарной) снижается до 45%, а при IV (метастатической) стадии не превышает 10%. К сожалению, в России около 25% пациентов на момент установления диагноза имеют запущенные (III–IV) стадии заболевания [4].

Таргетная терапия метастатической меланомы

При неуклонном росте заболеваемости и отсутствии эффективных методов терапии большие надежды возлагаются на реализацию достижений молекулярно-генетических исследований. За последние годы удалось расшифровать сложный генетический профиль меланомы и показать, насколько гетерогенна опухоль. Открыты новые пути сигнальной трансдукции, определены и изучаются молекулярные мишени таргетной терапии [5, 6].

Появление молекулярно-направленных таргетных препаратов, а также ингибиторов иммунных «точек контроля» изменило тактику лечения больных метастатической меланомой (мМК) [7, 8]. МАРК (mitogen_activated protein kinase) – сигнальный путь трансдукции, включающий RAS (HRAS, NRAS, KRAS), RAF серин/треониновые протеинкиназы (ARAF, BRAF, CRAF), MEK, ERK; регулирует клеточный рост, дифференцировку, апоптоз и играет ключевую роль в прогрессировании меланомы (рис. 1) [7, 9–15]. Активирующие BRAF-мутации (чаще всего BRAF V600E) определяются примерно у 50% больных МК и приводят к активации MAPK сигнального каскада [16]. У больных неоперабельной или метастатической меланомой с наличием мутации в гене BRAF V600, BRAF-ингибиторы вемурафениб и дабрафениб продемонстрировали высокую эффективность [8].

Рандомизированное исследование BRIM-3, на основании которого вемурафениб был одобрен Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (Food and Drug Administration, FDA), продемонстрировало явные преимущества препарата перед стандартной химиотерапией: было отмечено увеличение общей выживаемости (ОВ) (13,6 против 9,7 месяца, p<0,001), выживаемости без прогрессирования (ВБП) (6,9 против 1,6 месяца, p<0,001). Частота объективных ответов на терапию вемурафенибом была в 9 раз выше, чем у дакарбазина (57 и 9% соответственно) [17]. Согласно финальным данным исследования BRIM-3, 17% пациентов мМК живы в течение 4 лет и более на фоне терапии вемурафенибом (рис. 2) [18].

Механизмы резистентности к BRAF-ингибиторам

Примерно у 15% пациентов отмечается первичная резистентность к BRAF-ингибиторам [16]. Определены возможные множественные механизмы первичной резистентности к BRAF-ингибиторам, включившие наличие RACI P29S-мутации, потерю функции PTEN, дисрегуляцию циклин-зависимой киназы-4 и циклин D1, инактивацию NF1, активацию киназы COT1, секрецию стромального фактора роста гепатоцитов и мутации в HOXD8 [16]. Интересно, что подобная геномная гетерогенность опухоли не оказывает отрицательного воздействия на результат лечения в случае комбинированной терапии BRAF- и МЕК-ингибиторами. Например, в исследовании co-BRIM потеря функции PTEN и высокий уровень Ki67 стали отрицательным фактором в отношении ОВ в группе пациентов, получавших монотерапию вемурафенибом, но не оказывали влияния на ОВ пациентов при комбинированной терапии вемурафениб+кобиметиниб [19]. Ретроспективный анализ образцов опухоли до начала лечения в четырех исследованиях, включая BRIM-7 и co-BRIM, демонстрирует, что экспрессия изучаемых генов коррелирует с низкими показателями ВБП у пациентов, получавших только вемурафениб. При комбинированной терапии такого эффекта не наблюдается [20].

У большинства пациентов, получавших лечение BRAF-ингибиторами, развивается вторичная резистентность, что неизменно ведет к прогрессированию заболевания [16]. Самым частым механизмом приобретенной резистентности к вемурафенибу является реактивация MAPK сигнального пути (52%): активирующие мутации в генах NRAS и MEK, амплификация или альтернативный сплайсинг BRAF V600E [16, 21]. Другой причиной вторичной резистентности может быть усиление передачи сигнала посредством пути PI3K/AKT/mTOR (4%), в 18% случаев задействовано оба пути и в 26% механизмы остаются неизвестными (рис. 3) [16]. С учетом вышеизложенного становится очевидной необходимость поиска путей преодоления резистентности к BRAF-ингибиторам при мМК. Одной из реальных возможностей является комбинированное применение МЕК- и BRAF-ингибиторов (рис. 4).

В настоящее время для лечения пациентов с неоперабельной или мМК при наличии мутации BRAF V600E или V600K одобрены к применению следующие МЕК-ингибиторы: траметиниб (Мекинист) в комбинации с дабрафенибом, кобиметиниб (Котеллик) в сочетании с вемурафенибом.

Фармакодинамические и фармакокинетические исследования доказали целесообразность их комбинированного использования, а также возможность применения комбинации препаратов при легкой и средней степеней тяжести почечной и печеночной недостаточности [22–24]. Фармакокинетический анализ показал, что возраст, вес, раса и пол не имеют клинически значимого влияния на фармакокинетику кобиметиниба и вемурафениба [25, 26]. Совместное применение МЕК- и BRAF-ингибиторов приводит к двойной блокаде МАРК-киназного пути: усиливает ингибирование опухолевого роста, препятствует или замедляет развитие приобретенной резистентности, блокирует парадоксальную активацию пути MAPK [27, 28]. Ключевыми международными исследованиями по оценке эффективности и безопасности комбинации кобиметиниб+вемурафениб для пациентов с мМК и мутацией BRAF V600 стали BRIM-7 и со-BRIM.

Исследование BRIM-7

BRIM-7 – нерандомизированное открытое мультицентровое исследование Ib-фазы, основной целью которого была оценка безопасности комбинации кобиметиниб+вемурафениб и определение дозолимитирующей токсичности и максимально переносимой дозы. В исследование были включены пациенты с IIIC- или IV-стадией BRAF V600-позитивной МК: одна группа больных ранее не получала лечения BRAF-ингибиторами (n=63), другую группу пациентов составили больные с прогрессированием заболевания на фоне лечения вемурафенибом (n=66) [27]. В процессе эскалации дозы пациенты получали вемурафениб по 720 или 960 мг дважды в день в комбинации с различными режимами кобиметиниба. Дозолимитирующей токсичностью 3-й степени были слабость, стоматит, артралгия, миалгия, удлинение QT (QTc) интервала. Установлены максимально переносимые дозы: кобиметиниб – 60 мг 1 раз в день в течение 21 дня в комбинации с вемурафенибом по 960 мг дважды в день каждые 28 дней. Этот режим был выбран для использования в последующих исследованиях [27].

В группе ранее нелеченных пациентов при медиане наблюдения 13 месяцев объективный ответ на комбинированную терапию кобиметинибом и вемурафенибом составил 87%, медиана ВБП – 13,7 месяца (рис. 5), медиана ОВ не была достигнута и 1-годичная ОВ равнялась 83% [27, 29]. У пациентов, ранее получавших BRAF-ингибиторы, объективный ответ на комбинированную терапию составил 15%, медиана ВБП – 2,8 месяца, медиана ОВ – 8,3 месяца, 1-годичная ОВ была достигнута в 32% случаев. Медиана наблюдения составила 6 месяцев [27, 29]. При последующем наблюдении медиана ОВ у пациентов, ранее не получавших BRAF-ингибиторы, составила 28,5 месяца (медиана наблюдения – 21 месяц) (рис. 6), 2-летняя ОВ равнялась 61 против 15% в группе больных, ранее леченных вемурафенибом (медиана наблюдения – 8 месяцев) [29].

Исследование co-BRIM

co-BRIM – многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование III фазы по сравнению эффективности комбинации кобиметиниб+вемурафениб против плацебо+вемурафениб у ранее не леченных пациентов с неоперабельной местно-распространенной или метастатической BRAF V600 позитивной МК [28]. Пациенты были рандомизированы на две группы: в первой группе больные получали комбинацию кобиметиниб (60 мг один раз в день в течение 21 дня каждые 28 дней)+вемурафениб (по 960 мг 2 раза в день), во второй группе курс терапии состоял из вемурафениба (по 960 мг 2 раза в день)+плацебо. Лечение проводилось до прогрессирования заболевания, непереносимой токсичности или отзыва согласия пациента.

В исследование были включены пациенты, первично леченные по поводу метастатического поражения головного мозга при условии стабилизации процесса в течение >3 недель [28].

Основной целью исследования было изучение ВБП по оценке исследователей. Анализ данных проводился неоднократно: 9 мая 2014 г. (медиана длительности наблюдения для группы комбинированного лечения составила 7,4 месяца, для вемурафениба – 7), 16 января 2015 г. (медиана длительности наблюдения в первой группе равнялась 14,9 и 13,6 месяца – во второй). Терапия комбинацией кобиметиниб+вемурафениб достоверно увеличила ВБП по сравнению с монотерапией вемурафенибом у больных неоперабельной местно-распространенной или метастатической BRAF V600-позитивной МК. Медиана ВБП составила 9,9 месяца в группе пациентов, получавших комбинацию BRAF- и MEK-ингибиторов, и 6,2 – в группе вемурафениба (анализ данных на 09.05.2014). Обновленные данные на 16 января 2015 г. показывают, что ВБП при комбинированной терапии составила 12,3 месяца, при монотерапии вемурафенибом – 7,2 (рис. 7). Риск прогрессирования или смерти достоверно снизился на 42% (табл. 1) [30].

Объективный ответ был достоверно выше при комбинированной терапии кобиметиниб+вемурафениб по сравнению с монотерапией вемурафенибом (рис. 8). В соответствии с анализом данных на 09.05.2014 полный регресс опухоли отмечен у 10% больных, получавших комбинацию BRAF- и MEK-ингибиторов, и у 4% получавших монотерапию вемурафенибом. Частичный регресс составил 57 и 40% соответственно [28]. Большинство объективных ответов отмечено датой первого обследования на 8-й неделе лечения. Срез данных на 16.01.2015 показал, что частота полного регресса опухоли составила 16 против 11%, частичного регресса – 54 против 40%. Медиана продолжительности ответа равнялась 13 месяцам при комбинированной терапии кобиметиниб+вемурафениб и 9 месяцам – при монотерапии вемурафенибом [30].

Анализ финальных данных ОВ по состоянию на 28.08.2015 свидетельствует о достоверном снижении риска смерти на 30% при лечении комбинацией кобиметиниб+вемурафениб. Медиана ОВ у пациентов, получавших кобиметиниб+вемурафениб, составила 22,3 месяца, у больных, получавших только вемурафениб, – 17,4 (рис. 9). Одногодичная ОВ составила 75 против 64%, двугодичная – 48 против 38% соответственно (табл. 1) [8, 19]. Данные исследования свидетельствуют, что у пациентов с распространенной меланомой и мутацией BRAF лечение комбинацией кобиметиниб+вемурафениб приводило к достижению более длительной ОВ во всех клинических и молекулярных подгруппах по сравнению с лечением плацебо+вемурафениб. Так, утрата экспрессии PTEN и высокие уровни Ki67 оказывали отрицательное влияние на ОВ у пациентов группы плацебо+вемурафениб. Кобиметиниб ослаблял отрицательное влияние утраты экспрессии PTEN и высокого уровня Ki67; у пациентов группы кобиметиниб+вемурафениб отмечен сходный показатель ОВ независимо от статуса PTEN или Ki67. Количество копий BRAFV600 (частота аллеля BRAFV600) и активация пути, измеряемая по уровням pERK и pS6, не влияли на ОВ ни в одной группе лечения [19].

Переносимость и безопасность комбинации кобиметиниб+вемурафениб

Комбинация кобиметиниба с вемурафенибом имеет для пациентов с неоперабельной или мМК управляемый профиль токсичности и характеризуется удовлетворительной переносимостью. Профиль нежелательных явлений (НЯ) согласуется с данными предыдущих исследований комбинированной терапии. Нежелательные явления отмечены практически у всех пациентов с частотой 94–96% (табл. 2).

Однако наиболее частые НЯ обычно не превышали 1-й или 2-й степени выраженности и купировались путем коррекции дозы и симптоматической терапией. Отмена терапии в группе комбинированного лечения применялась в 13% случаев. Нежелательные явления 3–5-й степеней тяжести наблюдались с одинаковой частотой в обеих группах, что свидетельствует о благоприятном профиле безопасности комбинированной схемы лечения [31].

В исследовании co-BRIM для пациентов, получавших кобиметиниб+вемурафениб, наиболее частыми НЯ были следующие: диарея, тошнота, сыпь, артралгии, астения, реакции светочувствительности, гипертермия, рвота, повышение уровня аланинаминотрансферазы (AЛТ), повышение уровня аспартатаминотрансферазы (AСТ) и повышение уровня креатинина крови [28]. Некоторые НЯ (диарея, тошнота, рвота, реакции светочувствительности, повышение уровня креатинина крови, хориоретинопатии) чаще наблюдались у пациентов, получавших комбинированную терапию кобиметиниб+вемурафениб. В основном эти НЯ были 1-й или 2-й степени тяжести. Например, диарея 1-й, 2-й или 3-й степеней тяжести наблюдалась у 39%, 11и 6% пациентов, получавших комбинированную терапию, против 21%, 7 и 0% пациентов, получавших монотерапию вемурафенибом. Реакции светочувствительности 1-й, 2-й или 3 степеней тяжести были выявлены у 19%, 7 и 2% пациентов, получавших комбинированную терапию, против 10%, 5 и 0% пациентов, получавших вемурафениб в монотерапии.

Сыпь (любой степени тяжести) была отмечена у 39% пациентов, получавших вемурафениб в комбинации, по сравнению с 36% больных, получавших монотерапию вемурафенибом. Частота астении (любой степени тяжести) составила 32 и 31% соответственно, гипертермия (любой степени выраженности) отмечена в 26 и 22% случаев соответственно. Важно отметить, что кожные НЯ (например, плоскоклеточный рак кожи, кератоакантома, алопеция) наблюдались значительно реже среди пациентов, получавших комбинированную терапию, чем среди пациентов, получавших только вемурафениб [28].

В исследовании co-BRIM медиана времени до наступления диареи составила 0,33 месяца при терапии комбинацией против 1,84 – при монотерапии вемурафенибом, медиана времени до наступления реакций светочувствительности составила 1,38 по сравнению с 0,59 месяца, а медиана времени до появления кожной токсичности составила 0,43 по сравнению с 0,39 месяца [32]. Диарея купировалась в основном с помощью применения противодиарейных препаратов (у 6% больных), редко требовалось прерывание лечения или редукция дозы (2%) для пациентов, получавших кобиметиниб+вемурафениб. Терапия светочувствительности в большинстве случаев проводилась консервативно, прерывание лечения потребовалось в 1% случаев при комбинированной терапии; ни для одного пациента в этой группе лечения не потребовалось снижения дозы или отмена терапии из-за некупируемых реакций светочувствительности. Прерывание лечения, снижение дозы или прекращение терапии из-за сыпи имели место у 5%, 4 и 3% пациентов, получавших комбинацию кобиметиниба с вемурафенибом соответственно [32].

Наиболее часто выявляемыми НЯ 3-й степени тяжести для пациентов, получавших вемурафениб в комбинации, оказались повышение уровня АЛТ (11 против 6% пациентов при монотерапии), повышение уровня AСТ (8 против 2%), повышение уровня креатинина крови (7 против 0%), диарея (6 против 0%), сыпь (5 против 5%) и астения (4 против 3%) [28]. Нежелательные явления 4-й степени для пациентов, получавших комбинированную терапию, включали увеличение уровня креатинина крови (4%), сыпь (1%), повышение уровня АЛТ (0,4%) и отслоение сетчатки (0,4%). Повышение уровня АЛТ и АСТ 4-й степени токсичности наблюдалось с одинаковой частотой (0,4%) для пациентов, получавших вемурафениб в монорежиме [28]. Большинство впервые выявленных НЯ регистрировались в начале лечения, медиана времени до их появления составила 0,53 месяца для комбинации кобиметиниб+вемурафениб и 0,79 – при терапии только вемурафенибом (рис. 10) [32]. Среднее время разрешения НЯ, наступивших в течение первых 28 дней лечения, составило 0,5 месяца в обеих группах лечения [32].

Специфические нежелательные явления, представляющие интерес

Новые первично выявленные кожные злокачественные опухоли (в т.ч. плоскоклеточный рак кожи, базальноклеточная карцинома, кератоакантома и меланома) были зарегистрированы значительно реже у пациентов, получающих комбинацию препаратов кобиметиниб+вемурафениб, по сравнению с монотерапией [28]. В исследовании co-BRIM о выявлении плоскоклеточного рака кожи 3-й степени тяжести сообщалось у 2% больных, получавших комбинацию препаратов и у 11% получавших только вемурафениб. О регистрации кератоакантомы 3-й степени тяжести сообщалось у 1% и 8% больных в соответствующих группах лечения [28]. Вемурафениб также может способствовать росту других злокачественных опухолей, в т.ч. плоскоклеточного рака головы и шеи и злокачественных образований, связанных с активацией пути RAS [26].

Осложнения MEK-ингибиторов, включая кобиметиниб, связаны с появлением серозной ретинопатии [22, 24, 33]. По данным исследования co-BRIM, явления серозной ретинопатии наблюдались у 26% пациентов, получавших комбинацию препаратов кобиметиниб, и у 3% получавших монотерапию [33]. Медиана времени до регистрации серозной ретинопатии составила 1 месяц. Большинство пациентов имели бессимптомные проявления ретинопатии или легкие симптомы, требовавшие тщательного наблюдения без редукции доз кобиметиниба или вемурафениба [33].

Терапия вемурафенибом может осложниться удлинением интервала QTc [23, 26], однако удлинение интервала QTc не было зарегистрировано при комбинированной терапии кобиметиниб+вемурафениб [32]. В исследовании co-BRIM удлинение QT-интервала 1-й, 2-й или 3 степеней тяжести имело место у 2%, 1 и 0,4% пациентов, получавших комбинацию препаратов, и в 3%, 1 и 1% случаев при монотерапии вемурафенибом соответственно [28]. В открытом международном исследовании, в первую очередь предназначенном для изучения безопасности вемурафениба, у больных (n=3222) МК IIIC или IV стадии и наличием мутации в гене BRAFV600 удлинение QT-интервала (500 мс) было зарегистрировано среди 54 (2%) пациентов; нарушения ритма сердца были отмечены у 2 из этих пациентов, оба из которых имели предрасполагающие кардиологические факторы риска (гипертоническая болезнь, ишемическая болезнь сердца) [34]. Кардиомиопатия с наличием 2-й или 3-й степени снижения фракции выброса левого желудочка была зарегистрирована у 26% больных, получавших комбинацию кобиметиниб+вемурафениб, и у 19% получавших только вемурафениб в рамках исследования co-BRIM [24].

В исследовании co-BRIM сообщено о наблюдаемых кровоизлияниях на фоне комбинированной терапии кобиметиниб+вемурафениб, частота любой степени тяжести составила 13 против 7% при монотерапии вемурафенибом. Кровотечения 3-й и 4-й степеней тяжести наблюдались у 1,2 и 0,8% больных соответствующих групп лечения [24].

Место комбинации кобиметиниб+вемурафениб в лечении больных мМК и наличием мутации в гене BRAFV600

Проведенные ранее исследования III фазы показали увеличение ОВ и времени до прогрессирования у пациентов МК IIIC или IV стадии и наличием мутации в гене BRAFV600E при терапии вемурафенибом по сравнению с дакарбазином (р<0,001) [35, 8]. Тем не менее прогрессирование заболевания, как правило, происходит в течение 5–7 месяцев от начала лечения BRAF-ингибиторами, что отражает приобретение вторичной резистентности [7]. С учетом этого существует обоснование для блокирования МАРК пути в двух различных точках (например, BRAF-ингибитором в сочетании с MEK-ингибитором) [7]. Частота объективного ответа при комбинированной терапии значительно выше, чем при монотерапии вемурафенибом: большинство ответов наблюдалось на момент оценки опухоли на 8-й неделе, а средняя продолжительность ответа составила 13 месяцев.

С точки зрения стратегии борьбы с возникновением резистентности результаты доклинических исследований позволяют предположить, что интермиттирующее введение может задерживать начало появления резистентности к вемурафенибу [35].

В настоящее время проводятся исследования II фазы интермиттирующих режимов комбинации кобиметиниба с вемурафенибом, траметиниба с дабрафенибом. Кроме того, существует мнение, что добавление третьего ингибитора к комбинированной терапии (например ингибитора PI3K/Akt/МРМ-пути) может иметь дополнительную выгоду [36, 37]. Известно, что к основным факторам прогноза мМК относятся следующие показатели: уровень лактатдегидрогеназы, наличие метастатического поражения головного мозга, общий статус пациента по шкале ECOG.

Вемурафениб обладает противоопухолевой активностью и приемлемым профилем токсичности у пациентов с мМК и наличием мутаций в гене BRAFV600 с метастатическим поражением головного мозга [38]. В рамках II фазы исследования (co-BRIM-В) изучается эффективность комбинированной терапии кобиметинибом с вемурафенибом для больных с метастазами меланомы в головном мозге [39]. Преимущество комбинации кобиметиниб+вемурафениб в отношении ОВ доказано в исследовании co-BRIM во всех подгруппах пациентов, включая пациентов с высоким и нормальным уровнями лактатдегидрогеназы, общим статусом ECOG 0 и 1 [19].

У пациентов с высоким уровнем ЛДГ при комбинированной терапии кобиметиниб+вемурафениб ОВ составила 14,8 месяца по сравнению с 11,2 – в группе терапии плацебо+вемурафениб ОР: 0,77) (рис. 11). При нормальном уровне ЛДГ медиана ОВ в группе пациентов, получавших комбинированную терапию, не была достигнута, в группе получавших вемурафениб в монотерапии составила 23,3 месяца (ОР: 0,59). Через 12 месяцев ОВ составила 74,5% для группы комбинированной терапии по сравнению с 63,8% для группы больных, получавших монотерапию, а через 24 месяца – 48,3 против 38,0% соответственно [19].

Комбинация кобиметиниб+вемура-фениб обладает управляемым профилем токсичности. Некоторые НЯ наблюдались с более высокой частотой при проведении комбинированной терапии по сравнению с монотерапией вемурафенибом, но большинство из них были 1-й или 2-й степени тяжести, а доля пациентов, прекративших лечение из-за токсичности, была одинаковой в обеих группах. Такие специфические НЯ, как плоскоклеточный рак кожи, кератоакантома, отмечались с меньшей частотой у пациентов, получавших комбинацию кобиметиниб+вемурафениб. Осложнения терапии BRAF-ингибиторами в виде появления второй опухоли: плоскоклеточного рака кожи или кератоакантомы, связаны с парадоксальной активацией пути MAPK в кератиноцитах [40]. Добавление MEK- ингибиторов способствует снижению частоты развития вторичных кожных новообразований путем блокирования парадоксальной активации пути MAPK в результате ингибирования киназы RAF. Пациенты, получавшие терапию кобиметинибом и вемурафенибом, должны регулярно наблюдаться на предмет возможного появления новых кожных опухолей [23, 24, 26]. Другие кожные НЯ в виде угревых высыпаний, подошвенного гиперкератоза, реакции светочувствительности могут отмечаться при терапии комбинацией кобиметиниба и вемурафениба с различной длительностью лечения. Это свидетельствует о необходимости наблюдения за пациентом независимо от продолжительности терапии [41].

Европейское общество медицинской онкологии (European Society for Medical Oncology, ESMO) рекомендует комбинированную терапию MEK- и BRAF-ингибиторами для терапии пациентов с мМК и положительной мутацией BRAFV600 в качестве терапии первой линии [42]. Рекомендации NCCN (National Comprehensive Cancer Network) включают несколько вариантов таргетной терапии ингибиторами тирозинкиназы в качестве первой линии при BRAFV600 положительной неоперабельной или мМК, в т.ч. кобиметиниб+вемурафениб, траметиниб+дабрафениб, вемурафениб, дабрафениб [43]. Оптимальная последовательность и сроки лечения остаются вариабельными [7]. Поскольку комбинированная терапия MEK- и BRAF-ингибиторами показала большую эффективность, предполагается, что монотерапия BRAF-ингибиторами может быть целесообразной для пациентов, которые не могут получать МЕК-ингибиторы из-за наличия выраженных явлений ретинопатии или нарушений функции сердца [7]. Последовательное лечение MEK-ингибиторами после отмены терапии BRAF-ингибиторами не показало преимуществ [7].

Выводы

  1. Комбинация кобиметиниб+вему-рафениб демонстрирует максимальную эффективность терапии (улучшение результатов ВБП, ОВ, увеличение частоты объективных ответов) и принципиально меняет прогноз для больных неоперабельной или мМК и наличием мутации в гене BRAFV600.
  2. Комбинированная терапия вемурафенибом и кобиметинибом демонстрирует управляемый профиль токсичности, благодаря чему хорошо переносится пациентами. Профиль НЯ согласуется с данными предыдущих исследований комбинированной терапии.
  3. Преимущество комбинации кобиметиниб+вемурафениб в отношении ОВ доказано во всех подгруппах пациентов независимо от молекулярно-генетического профиля опухоли, общего состояния больного по шкале ECOG, уровня ЛДГ.

Список литературы

  1. ВОЗ, Информационный бюллетень № 305 от декабря 2009 г. «Ультрафиолетовое излучение и здоровье детей».
  2. Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. (редколлегия). Злокачественные новообразования в России в 2013 г. (заболеваемость и смертность), М., 2015. С. 14–19, 84, 133, 186.
  3. Мерабишвили В.М., Беляев А.М. Злокачественные заболевания в Северо-Западном округе России. Выпуск второй. СПб., 2015. С. 74–75.
  4. Демидов Л.В., Орлова К.В. Индивидуализация лекарственного лечения меланомы кожи. Практическая онкология. 2013;14(4):239.
  5. Проценко С.А. Таргетная терапия при меланоме, гастроинтестинальных стромальных опухолях, дерматофибросаркоме протуберанс. Практическая онкология. 2010;11(3):162.
  6. Glatz K. Molecular heterogeneity of malignant melanomas. Pathologe. 2007;l28(6):474–78.
  7. Dossett L.A., Kudchadkar R.R., Zager J.S. BRAF and MEK inhibition in melanoma. Expert Opin Drug Saf. 2015;14(4):559–70.
  8. Keating G.M. Vemurafenib. A Review in BRAFV600 Mutation-Positive Unresectable or Metastatic Melanoma. Drugs. Springer International Publishing Switzerland, 2016. DOI 10.1007/s40265-016-0562-7.
  9. Garnett M.J., Marais R. Guilty as charged: B-RAF is a human oncogene.Cancer Cell. 2004;6:313–19.
  10. Wan P.T., Garnett M.J., Roe S.M., Lee S., Niculescu-Duvaz D., Good V.M., Jones C.M., Marshall C.J., Springer C.J., Barford D., Marais R. Mechanism of activation of the RAF-ERK signaling pathway by oncogenic mutations of B-RAF. Cell 2004;116:855–67.
  11. Bollag G., Hirth P., Tsai J., et al. Clinical efficacy of a RAF inhibitor needs broad target blockade in BRAF-mutant melanoma. Nature. 2010;467:596–99.
  12. Yang H., Higgins B., Kolinsky K., Packman K., Go Z., Iyer R., Kolis S., Zhao S., Lee R., Grippo J.F., Schostack K., Simcox M.E., Heimbrook D., Bollag G., Su F. RG7204 (PLX4032), a selective BRAFV600E inhibitor, displays potent antitumor activity in preclinical melanoma models. Cancer Res. 2010;70:5518–27.
  13. Heidorn S.J., Milagre C., Whittaker S., Nourry A., Niculescu-Duvas I., Dhomen N., Hussain J., Reis-Filho J.S., Springer C.J., Pritchard C., Marais R. Kinase-dead BRAF and oncogenic RAS cooperate to drive tumor progression through CRAF. Cell. 2010;140:209–21.
  14. Poulikakos P.I., Zhang C., Bollag G., Shokat K.M., Rosen N. RAF inhibitors transactivate RAF dimers and ERK signalling in cells with wild-type BRAF. Nature. 2010;464:427–30.
  15. Hatzivassiliou G., Song K., Yen I., Brandhuber B.J., Anderson D.J., Alvarado R., Ludlam M.J., Stokoe D., Gloor S.L., Vigers G., Morales T., Aliagas I., Liu B., Sideris S., Hoeflich K.P., Jaiswal B.S., Seshagiri S., Koeppen H., Belvin M., Friedman L.S., Malek S. RAF inhibitors prime wild-type RAF to activate the MAPK pathway and enhance growth. Nature. 2010;464:431–35.
  16. Spagnolo F., Ghiorzo P., Queirolo P. Overcoming resistance to BRAF inhibition in BRAF-mutated metastatic melanoma. Oncotarget. 2014;5(21):10206–21.
  17. McArthur G.A., Chapman P.B., Robert C., et al. Safety and efficacy of vemurafenib in BRAFV600E and BRAFV600K mutation-positive melanoma (BRIM-3): extended follow-up of a phase 3, randomised, open-label study. Lancet Oncol. 2014;5(3):323–32.
  18. Chapman P.B., Robert C., Larkin J. Vemurafenib (VEM) in Patients (Pts) With BRAFV600 Mutation–Positive Metastatic Melanoma (MM): Final Overall Survival (OS) Results of the BRIM-3 Stud. SMR. 2015.
  19. Atkinson V., Larkin J., McArthur G., et al. Improved overall survival (OS) with cobimetinib (COBI) vemurafenib (V) in advanced BRAF-mutated melanoma and biomarker correlates of efficacy
  20. Wongchenko M., McArthur G.A., Andries L., et al. Gene expression profiling reveals distinct subpopulations of BRAF-mutant melanoma patients each with different outcomes when treated with vemurafenib or combined vemurafenib and cobimetinib
  21. Trunzer K., Pavlick A.C., Schuchter L., et al. Pharmacodynamic effects and mechanisms of resistance to vemurafenib in patients with metastatic melanoma. J Clin Oncol. 2013;31(14):1767–74.
  22. European Medicines Agency. Cotellic (cobimetinib): EU summary of product characteristics. 2015. http://ec.europa.eu. Accessed 2 Feb 2016.
  23. European Medicines Agency. Zelboraf (vemurafenib) film-coated tablets: EU summary of product characteristics. 2015. http://www.ema.europa.eu. Accessed 2 Feb 2016.
  24. Genentech USA Inc. Cotellic (cobimetinib) tablets, for oral use: US prescribing information. 2015. http://www.gene.com. Accessed 2 Feb 2016.
  25. Han K., Jin J., Marchand M., Eppler S., Choong N., Hack S.P., Tikoo N., Bruno R., Dresser M., Musib L., Budha N.R. Population pharmacokinetics and dosing implications for cobimetinib in patients with solid tumors. Cancer Chemother Pharmacol. 2015;76(5):917–24.
  26. Genentech USA Inc. Zelboraf (vemurafenib) tablet for oral use: US prescribing information. 2015. http://www.gene.com. Accessed 2 Feb 2016.
  27. Ribas A., Gonzalez R., Pavlick A., Hamid O., Gajewski T.F., Daud A., Flaherty L., Logan T., Chmielowski B., Lewis K., Kee D., Boasberg P., Yin M., Chan I., Musib L., Choong N., Puzanov I., McArthur G.A. Combination of vemurafenib and cobimetinib in patients with advanced BRAFV600-mutated melanoma: a phase 1b study. Lancet Oncol. 2014;15(9):954–65.
  28. Larkin J., Ascierto P.A., Dreno B., Atkinson V., Liszkay G., Maio M., Mandala M., Demidov L., Stroyakovskiy D., Thomas L., de la Cruz-Merino L., Dutriaux C., Garbe C., Sovak M.A., Chang I., Choong N., Hack S.P., McArthur G.A., Ribas A. Combined vemurafenib and cobimetinib in BRAF-mutated melanoma. N. Engl. J. Med. 2014;371(20):1867–76.
  29. Pavlick A.C., Ribas A., Gonzalez R., et al. Extended follow-up results of phase Ib study (BRIM7) of vemurafenib (VEM) with cobimetinib (COBI) in BRAF-mutant melanoma
  30. Larkin J.M.G., Yan Y., McArthur G.A., et al. Update of progression free survival (PFS) and correlative biomarker analysis from coBRIM: phase III study of cobimetinib (cobi) plus vemurafenib (vem) in advanced BRAF-mutated melanoma.
  31. McArthur G.A., et al. Eur. J. Cancer. 2015;51:S720–S723.
  32. Dreno B., Ribas A., Larkin J., et al. Incidence, course, and management of toxicities associated with vemurafenib and cobimetinib in the coBRIM study
  33. De La Cruz-Merino L., Di Guardo L., Grob J-J., et al. Clinical features of cobimetinib (COBI)-associated serous retinopathy (SR) in BRAF-mutated melanoma patients (pts) treated in the coBRIM study
  34. Larkin J., Del Vecchio M., Ascierto P.A., et al. Vemurafenib in patients with BRAFV600 mutated metastatic melanoma: an openlabel, multicentre, safety study. Lancet Oncol.2014;15(4):436–44.
  35. Das Thakur M., Salangsang F., Landman A.S., Sellers W.R., Pryer N.K., Levesque M.P., Dummer R., McMahon M., Stuart D.D. Modelling vemurafenib resistance in melanoma reveals a strategy to forestall drug resistance. Nature. 2013;494(7436):251–56.
  36. Moriceau G., Hugo W., Hong A., et al. Tunable-combinatorial mechanisms of acquired resistance limit the efficacy of BRAF/MEK cotargeting but result in melanoma drug addiction. Cancer Cell. 2015;27(2):240–56.
  37. Sullivan R., LoRusso P., Boerner S., Dummer R. Achievements and challenges of molecular targeted therapy in melanoma. Am. Soc. Clin. Oncol. Educ. Book. 2015:177–86.
  38. Dummer R., Goldinger S.M., Turtschi C.P., et al. Vemurafenib in patients with BRAFV600 mutation-positive melanoma with symptomatic brain metastases: final results of an open-label pilot study. Eur. J. Cancer. 2014;50(3):611–21.
  39. Yee M.K., Lin Y., Gorantla V.C., et al. Phase 2 study of cobimetinib in combination with vemurafenib in active melanoma brain metastases (coBRIM-B)
  40. Su F., Viros A., Milagre C., et al. RAS mutations in cutaneous squamous-cell carcinomas in patients treated with BRAF inhibitors. N. Engl. J. Med. 2012;366(3):207–15.
  41. Anforth R., Carlos G., Clements A., et al. Cutaneous adverse events in patients treated with BRAF inhibitor-based therapies for metastatic melanoma for longer than 52 weeks. Br. J. Dermatol. 2015;172(1):239–43.
  42. Dummer R., Hauschild A., Lindenblatt N., Pentheroudakis G., Keilholz U. Cutaneous melanoma: ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2015;26(Suppl 5):v126–32.
  43. National Comprehensive Cancer Network. NCCN clinical practice guidelines in oncology: melanoma (version 2.2016). 2015. http://www.nccn.org. Accessed 2 Feb 2016.

Об авторах / Для корреспонденции

С.А. Проценко – д.м.н. зав. отделением химиотерапии и инновационных технологий ФГБУ «НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России, Санкт-Петербург; e-mail: s.protsenko@list.ru

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь