Фарматека №8 (341) / 2017
Комбинированная таргетная терапия дабрафениб+траметиниб в лечении больных меланомой с мутациями V600 BRAF и с метаста-зами в головном мозге
ФГБУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина Минздрава России, Москва
Эффективность традиционной химиотерапии (темозоломид, фотемустин, ломустин) в чистом виде и ее комбинаций с лучевой терапией на весь головной мозг для больных меланомой с церебральными метастазами не превышает 7–10% без существенного влияния на общую выживаемость, которая составляет 2–4 месяца. Таргетная терапия улучшила выживаемость больных диссеминированной меланомой с мутациями BRAF-V600. У пациентов с метастазами в головном мозге таргетные препараты позволяют не только контролировать системный опухолевый процесс, но и достигать эффекта в лечении церебральных метастазов. Так, эффективность таргетной терапии с использованием ингибиторов BRAF вемурафениба и дабрафениба больными меланомой с мутациями BRAF-V600 при метастатическом поражении головного мозга, по литературным данным, достигает 18,0–39,2%, с медианой выживаемости больных – от 5,3 до 8,2 месяца. Данные об эффективности комбинированной таргетной терапии (ингибиторы BRAF+ингибиторы MEK) больных меланомой с церебральными метастазами в литературе пока отсутствуют.
В РОНЦ им. Н.Н. Блохина проводится исследование по изучению комбинированной таргетной терапии с включением ингибитора BRAF дабрафениба и ингибитора MEK траметиниба больных меланомой с церебральными метастазами. По предварительным данным нашего исследования, у 36,3% пациентов достигнут частичный регресс метастазов в головном мозге, в 27,3% случаев –
стабилизация болезни. Медиана времени до прогрессирования болезни составила 5,0; медиана общей выживаемости – 8,5 месяца. Представленные данные свидетельствуют о том, что применение комбинации дабрафениба и траметиниба больными меланомой с метастатическим поражением головного мозга может обеспечить контроль болезни у большинства больных и обладает существенным преимуществом по сравнению со стандартной химио- и лучевой терапией на весь головной мозг. Необходимо проведение дальнейших исследований комбинированной таргетной терапии в качестве первой линии противоопухолевого лекарственного лечения больных меланомой с мутациями BRAF-V600 и с метастатическим поражением головного мозга.
Рак легкого, рак молочной железы и меланома относятся к ведущим онкологическим заболеваниям в отношении частоты метастатического поражения головного мозга. В структуре метастатического поражения головного мозга первое место занимает рак легкого (48%), далее следуют рак молочной железы (15%) и меланома (9%). Отмечается рост заболеваемости метастатическими опухолями головного мозга. При этом увеличение частоты клинически проявляемых церебральных метастазов связано как с совершенствованием диагностики, внедрением в клиническую практику рентгеновской компьютерной томографии (РКТ), магнитно-резонансной томографии (МРТ), так и с увеличением продолжительности ремиссий и жизни больных при использовании более эффективных современных программ лечения [1, 2].
Меланома занимает 3-е место после рака легкого и рака молочной железы по частоте метастазирования в головной мозг. По данным разных авторов, церебральные метастазы определяются примерно у 20% больных меланомой при появлении первых отдаленных метастазов, в то время как частота их выявления в процессе лечения диссеминированного опухолевого процесса достигает 50–60% [3]. По данным литературы, метастатическое поражение головного мозга является непосредственной причиной смерти 20–54% больных диссеминированной меланомой [4]. До недавнего времени прогноз пациентов с диссеминированной меланомой, имеющих метастатическое поражение головного мозга, оставался крайне неблагоприятным с медианой продолжительности жизни, не превышающей 2–4 месяца [4, 5].
Лучевая терапия (ЛТ) на весь головной мозг – общепринятый стандарт в лечении метастазов в головном мозге. Но эффективность ЛТ различна в зависимости от нозологической формы опухолевого заболевания и биологических характеристик опухоли. Так, если при раке молочной железы эффективность (частота полных и частичных регрессов метастазов в головном мозге) ЛТ на весь головной мозг при церебральных метастазах достигает 60%, при меланоме не превышает 10%. При проведении ЛТ на весь головной мозг (без противоопухолевой лекарственной терапии) медиана выживаемости больных меланомой составляет 1,5–3,0 месяца [6–8]. Роль каждого из используемых в настоящее время методов лечения метастатических опухолей головного мозга (хирургия, лучевая терапия на весь головной мозг, стереотаксическая лучевая терапия/радиохирургия, противоопухолевая лекарственная терапия) и оптимальную последовательность их применения еще предстоит оценить. При этом очевидно, что группа пациентов с церебральными метастазами меланомы требует полидисциплинарного подхода к выбору оптимальной лечебной тактики в каждом конкретном случае. Тот факт, что метастатическое поражение головного мозга при меланоме редко бывает изолированным и в большинстве случаев сочетается с наличием висцеральных метастазов, делает противоопухолевую лекарственную терапию основным компонентом лечения. Хорошо известно, что традиционная химиотерапия с использованием классических препаратов, таких как темозоломид, фотемустин, ломустин, обладающих способностью проникновения через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), не давала обнадеживающих результатов при меланоме с метастазами в головном мозге. Эффективность химиотерапии в чистом виде и ее комбинации с лучевой терапией не превышала 7–10% без существенного влияния на общую выживаемость, которая не превышала 2–4 месяцев [9–12]. Среди возможных причин, объясняющих низкую эффективность лечения, приводятся недостаточная степень проникновения через ГЭБ, активное выведение препарата при помощи эффлюкс-системы, химиорезистентность. Таким образом, актуальным...
