Комбинированное лечение остеопороза: бисфосфонаты и аналоги d-гормона

Рассматриваются новые возможности предупреждения вертебральных и невертебральных переломов, обусловленных остеопорозом, главным образом постменопаузальным и глюкокортикоидным. В этом плане значительный интерес представляет комбинация бисфосфонатов (БФ; в первую очередь алендроната) и аналогов D-гормона. Обсуждаются теоретические основы взаимодополняющего действия алендроната и аналогов D-гормона; представлены данные о воздействии БФ и аналогов D-гормона на падения, минеральную плотность костной ткани и риск переломов при различных формах остеопороза. Приводятся данные о безопасности указанной комбинации. Подчеркивается, что сочетанное применение активных метаболитов витамина D с БФ (например, альфакальцидола с алендронатом) демонстрирует большую эффективность в сравнении с монотерапией вследствие различных механизмов действия, взаимодополняющих друг друга (комплементарное или синергическое действие), что делает эту комбинацию ценной альтернативой для терапии остеопороза.

Увеличение средней продолжительности жизни является очевидным достижением нашего времени. Однако общее постарение населения неизбежно сопровождается ростом частоты заболеваний пожилого возраста, в т. ч. остеопороза (ОП), который клинически проявляется переломами. Увеличение числа переломов имеет большую социальную и экономическую значимость и представляет собой серьезную проблему для системы здравоохранения. За последние два десятилетия спектр медикаментов для лечения ОП значительно расширился за счет появления новых высокоэффективных препаратов, применение которых снижает относительный риск переломов на 30–60 % в зависимости от типа, стадии ОП и конкретного препарата. Для пожилых людей и пациентов, длительно получающих терапию глюкокортикоидами, падения являются независимым фактором риска, вызывающим вертебральные и невертебральные переломы [1–3]. Это подтверждается исследованиями, доказывающими, что монотерапии бисфосфонатами (БФ) недостаточно для снижения частоты переломов бедра у пациентов пожилого возраста, если у них помимо снижения минеральной плотности костной ткани (МПК) есть и другие факторы риска [4]. Несмотря на доказанную эффективность монотерапии ОП активными метаболитами витамина D – альфакальцидолом и кальцитриолом, существует мало данных об их эффективности в составе комбинированной терапии с БФ. Альфакальцидол является синтезированным прогормоном, который в печени метаболизируется в активную форму – кальцитриол [5, 6]. Оба вещества в равной мере снижают потерю МПК и риск переломов, при этом демонстрируя более высокую эффективность в сравнении с нативным витамином D [7, 8]. Алендронат является БФ второго поколения, действующий как ингибитор костной резорбции. Он входит в стандарты лечения постменопаузального ОП и нарушений метаболизма костной ткани, связанных со злокачественными новообразованиями. Эффективность алендроната в качестве базового лечения постменопаузального и глюкокортикоидного ОП подтверждается массой данных [9, 10].

Теоретические основы взаимодополняющего действия алендроната и аналогов D-гормона

Фундаментальное исследование показало, что антирезорбтивные свойства этих представителей двух групп препаратов объясняются разными механизмами. Алендронат действует преимущественно на зрелые остеокласты, снижая их метаболизм, активность и количество, вызывая апоптоз [11–13] и ингибируя ферменты мевалонатного пути [14], что приводит к снижению костной резорбции. Кальцитриол и альфакальцидол снижают остеокластогенез, уменьшая пул остеокластных клеток-предшественников в костном мозге, и оказывают определенное анаболическое действие [15, 16]. Хотя БФ повышают МПК вследствие подавления резорбции костей, их способность увеличивать область спонгиозной кости, измеренную у пациентов с остеопорозом при помощи гистоморфометрии, все еще остается под сомнением [17, 18]. Аналоги D-гормона показали способность снижать уровень паратиреоидного гормона (ПТГ) у пожилых пациентов (который обычно повышен) путем как усиленной абсорбции кальция, так и подавления пролиферации околощитовидной железы со снижением синтеза и высвобождения ПТГ [19] Кроме того, аналоги D-гормона подавляют высвобождение провоспалительных цитокинов, способствующих активации остеокластов [20–22]. Иначе говоря, сигнализация через рецепторы витамина D (VDR) приводит к стабилизации и нормализации процесса костного ремоделирования через парциальные антирезорбтивные и анаболические механизмы, в то время как БФ непосредственно ограничивают остеокластную резорбцию кости. Исходя из этого, показатель ответа на БФ (в частности, алендронат) может быть улучшен путем использования комбинированной терапии с аналогами D-гормона [23]. Растущее количество данных о воздействии альфакальцидола на число и активность остеобластов in vitro и in vivo за счет, например, усиления синтеза факторов роста костной ткани (трансформирующий фактор роста α; инсулиноподобные факторы роста 1 и 2; костные морфогенетические протеины) и белков костного матрикса (коллаген I, остеокальцин, остеопонтин) подтверждает возможность корректировки замедления процессов костного ремоделирования, наблюдаемого в случае терапии БФ [24, 25]. Помимо эффектов, которые альфакальцидол оказывает на уровень кальция и ПТГ, он демонстрирует активность и в отношении резорбции, а также формирования кости [15, 26, 27]. Анаболическое воздействие альфакальцидола на кость было продемонстрировано in vivo в комбинации с алендронатом [28, 29]. Клиническими результатами комбинированной терапии могут, таким образом, являться рост МПК, увеличение прочности кости и дальнейшее снижение риска переломов, как и предполагалось ранее в ходе исследований на животных [28– 30]. Кроме этих эффектов на костную ткань комбинированное лечение обеспечивает и другой вид синергизма, вызванного воздействием аналогов D-гормона на мышечную и нервно-мышечную системы, результатом чего является снижение количества падений [31–35]. Алендронат не оказывает ни положительного, ни отрицательного воздействия на данные факторы риска [...

Шахт Е., Дукас Л., Риччи Ф.