Комплекс генотипов цитокинов как генетический фактор риска развития инфаркта миокарда у мужчин европеоидного населения России

Цитокины в качестве регуляторов активности воспаления играют значительную роль в механизмах образования атеросклеротических бляшек и в процессах их дестабилизации. Одним из ведущих генетических факторов, определяющих уровень их продукции, является полиморфизм структуры генов цитокинов на их промоторных участках. Нами проведен анализ распределения в группах здоровых мужчин и мужчин, перенесших инфаркт миокарда (ИМ), комбинированных генетических признаков, представленных в виде комплекса генотипов ряда исследованных генов цитокинов: TNF-A863C; TNF-A308G; TNF-A238G; IL1B-C511T; IL1B-C-31T; IL4-C590T; IL6-C174G; IL10A-1082G и IL10-А592C. Среди этих гомозиготных комбинаций генотипов цитокинов, характеризующих группу мужчин, доживших до среднего и пожилого возраста без развития ИМ, широко представлены генотипы, ассоциированные с высокими уровнями продукции как цитокинов с выраженной провоспалительной активностью (IL-1β), так и с антивоспалительной активностью (IL-4, IL-10). Отсутствие таких разнонаправленных комбинаций в геноме пациентов с развившимся ИМ можно рассматривать как один из генетических факторов риска развития острых нарушений коронарного кровообращения.

Цитокины в качестве регуляторов активности воспаления играют значительную роль в механизмах образования атеросклеротических бляшек и в процессах их дестабилизации. Дисбаланс цитокинов, обладающих про- и противовоспалительной активностью, вероятно, может являться одним из факторов риска развития атеросклеротического процесса и его осложнений [1].

При всей вариабельности концентраций цитокинов с регулирующими активность воспаления функциями в сыворотке крови и других биологических жидкостях, интервал колебаний уровней продукции клетками этих регуляторных биологических молекул во многом определяется генетическими факторами. Одним из таких ведущих факторов является полиморфизм структуры промоторных регионов генов цитокинов, оказывающий существенное влияние на эффективность воздействия транскрипционных факторов, уровень экспрессии мРНК и уровень продукции самих цитокинов [2, 3].

Как показали предварительные исследования, отдельные аллельные варианты промоторов генов цитокинов и их генотипы оказались ассоциированными не только с уровнем продукции самих цитокинов, но и с развитием целого ряда заболеваний человека, включая стенокардию и инфаркт миокарда (ИМ) [4—6].

Среди цитокинов основное значение придается интерлейкинам с провоспалительной активностью — интерлейкину-1 (IL-1β), интерлейкину-6 (IL-6), фактору некроза опухоли (TNF-α). Все они оказывают плейотропные эффекты. Обладая способностью индуцировать апоптоз, TNF-α вызывает генерализацию в клеточной мембране активных форм кислорода, супероксид-радикалов, а также оксида азота. TNF-α влияет на эндотелий, усиливая экспрессию на нем молекул адгезии, активирует макрофаги, нейтрофилы, усиливает секрецию простагландинов, оказывает хемотаксическое действие на различные клетки и обусловливает синтез белков острой фазы воспаления. Показано, что постишемическая реперфузия миокарда сопровождается увеличением уровня цитокинов TNF-α, IL-1, IL-6. По некоторым данным, уровень TNF-α в сыворотке повышался у больных как с нестабильной, так и со стабильной стенокардией III—IV функционального класса [7, 8].

IL-6 оказывает разнообразное и очень существенное влияние на многие органы и системы организма: кровь, печень, иммунную и эндокринную системы, а также на обмен веществ. Повышенные уровни IL-6 связывают с развитием и тяжестью коронарной болезни, с развитием процессов в атеросклеротической бляшке и последующим острым коронарным синдромом [9—11]. Несмотря на то, что подобные процессы характеризуются активностью белков острой фазы, повышение концентрации IL-6 может быть дополнительным маркером развития патологического процесса в сосудистом русле [12].

IL-1β инициирует и регулирует воспалительные, иммунные процессы, активирует нейтрофилы, Т- и В-лимфоциты, стимулирует синтез белков острой фазы, цитокинов (IL-2, IL-3, IL-6, TNF-α), молекул адгезии (Е-селектинов), прокоагулянтов, простагландинов. IL-1β повышает хемотаксис, фагоцитоз, гемопоэз, проницаемость сосудистой стенки, цитотоксическую и бактерицидную активность, оказывает пирогенный эффект. Эндотелиальные клетки сосудов человека под влиянием IL-1β секретируют полипептиды, подобные тромбоцитарному фактору роста, которые могут стимулировать миграцию и пролиферацию клеток и вызывать освобождение сосудистых медиаторов воспаления, что может привести к диссеминированному внутрисосудистому свертыванию крови. Показан повышенный уровень mRNA IL-1β в атеросклеротических бляшках и высказано предположение, что IL-1β может усиливать местную иммунореактивность [13].

В противовес этому такие цитокины с условно противовоспалительной активностью, как IL-4 и IL-10 тормозят экспрессию тканевого фактора, вызывая гипокоагуляцию и усиление секреции активатора плазминогена [14]. Кроме того, IL-4 и IL-10 подавляют действие IL-1b, IL-6 и TNF-α на эндотелиальные клетки и макрофаги, являющиеся основными триггерами гиперкоагуляции.

Активная роль цитокинов в процессах атерогенеза и его клинических проявлений подтверждается и увеличением более чем в 2,5 раза концентрации таких цитокинов, как M-CSF (macrophage colony-stimulating factor), IL-6, IL-1β в плазме у больных c нестабильной стенокардией и острым ИМ. Одним из факторов риска развития ИМ является повышение уровня фибриногена и С-реактивного протеина, тесно коррелирующих с уровнем TNF-α, IL-1β и IL-6 [15].

Гены интерлейкинов обладают чрезвычайно высокой степенью полиморфизма, причем количество участков этого полиморфизма в одном гене может достигать нескольких десятков и располагаться они могут как в кодирующих экзонах, так и в интронах и, что особенно важно, в промоторных регуляторных зонах структуры гена. Эти участки ДНК содержат зоны связывания регуляторных факторов, которые определяют не структуру считывания, а интенсивность наработки клеткой конечного белкового продукта, т.е. самих молекул интерлейкина [16]. Другими словами, н...

Коненков В.И., Шевченко А.В., Прокофьев В.Ф., Максимов В.Н.