Комплексная терапия HER2-позитивного рака молочной железы

HER2-позитивный рак молочной железы представляет собой молекулярный подтип заболевания с агрессивным биологическим и клиническим «поведением».Трастузумабреволюционировал лечение этого заболевания, изменив его естественное течение. Однако резистентность к анти-HER2 препаратам представляет собой важную клиническую проблему, встречаясь как при ранних, так и при распространенных стадиях заболевания; поэтому необходимы новые лечебные подходы. В статье представлены клинические данные о HER2-направленных препаратах, находящихся в разработке или уже используемых в клинической практике.

Среди 60 тыс. российских женщин, ежегодно заболевающих раком молочной железы (РМЖ), не менее чем у 10 тыс. имеются высокоагрессивные опухоли с повышенной амплификацией гена HER2-/ neu. К этому надо добавить десятки тысяч женщин с прогрессированием HER2-позитивного РМЖ, заболевших в предшествующие годы.

Разработанный более 20 лет назад таргетный препарат трастузумаб (Герцептин), представляющий собой моноклональное антитело против рецептора человеческого эпидермального фактора роста 2 (HER2), который амплифицирован или сверхэкспрессирован у 15–20% больных РМЖ, коренным образом изменил в лучшую сторону отдаленные результаты лечения этого грозного заболевания [1–3]. Поскольку почти у 70% больных выявляются операбельные стадии рака (I–IIIA), основное применение анти-HER2-терапии приходится на адъювантное лечение. При оценке эффективности адъювантной таргетной терапии РМЖ пока можно говорить только о трастузумабе – единственном препарате, изученном более чем на 12 тыс. пациентов со средним периодом наблюдения до 10 лет.

Лечение больных HER2-позитив-ным РМЖ тщательно обсуждалось на 13-й конференции по РМЖ в Сан-Галлене 13–16 марта 2013 г. [4–6]. Минимальный размер HER2+-опухоли 6 мм для назначения трастузумаба поддержали 72,5% экспертов. Все эксперты согласились с тем, что предпочтительная продолжительность адъювантной терапии – 12 месяцев. Подавляющее большинство (93,2%) экспертов проголосовали за включение таксанов в комбинацию с трастузумабом и 68% – за включение также антрациклинов при лечении HER2-позитивного РМЖ. Дана положительная оценка подкожного введения трастузумаба, значительно сокращающего время процедуры, хорошо воспринимаемой пациентами [7, 8].

В свое время на страницах журнала «Фарматека» были представлены выводы мета-анализа важнейших клинических исследований адъювантного применения трастузмумаба у больных с HER2-позитивным РМЖ [9].

Адъювантная терапия трастузумабом в течение 52 недель (одного года) одновременно или последовательно с химиотерапией – наиболее обоснованный стандарт лечения больных ранним (операбельным) HER2-позитивным РМЖ.

Сокращение продолжительности лечения до 9 (FinHER) или до 26 недель (PHARE) снижает эффект таргетного лечения. Но и увеличение длительности терапии трастузумабом свыше 52 недель (до 2 лет, как в проекте HERА) не добавляет пользы и не увеличивает выживаемость, повышая риск кардиотоксичности в два раза.

Одновременное (конкурентное) начало адъювантной химиотерапии и анти-HER2-терапии трастузумабом в большей степени улучшает безрецидивную и общую выживаемость, чем последовательное применение трастузумаба после завершения химиотерапии, несколько увеличивая риск кардиологических осложнений.

Замена в режимах адъювантной терапии HER2-позитивного РМЖ антрациклинов на карбоплатин (проект BCIRG 006) снижает частоту кардиологических осложнений с 2,0 до 0,4%. При этом, однако, в «безантрациклиновой» группе нарастало число больных с рецидивом заболевания и риск смертельных исходов по сравнению с группой пациентов, получавших антрациклины (АС-ТН). Мета-анализ всех рандомизированных испытаний трастузумаба показывает, что он может использоваться в комбинации с антрациклинами с приемлемой кардиотоксичностью при условии низкой кумулятивной дозы применения менее кардиотоксичных антрациклинов и особенно больными HER2-позитивным РМЖ с комаплификацией гена ТОР2А.

После оценки большинства исследований создается впечатление, будто режим, содержащий антрациклины и таксаны с дополнением трастузумаба (АС-ТН), – наиболее подходящий выбор для адъювантного (послеоперационного) лечения HER-позитивного РМЖ.

Неоадъювантное применение трастузумаба у пациентов с HER2-позитивным местно-распространенным РМЖ

Местнораспространенный РМЖ и воспалительный РМЖ (МР/ВРМЖ) составляют около 6–10% от всех новых случаев РМЖ. Женщины с таким заболеванием имеют прогноз хуже, чем с ранним операбельным заболеванием. Именно поэтому местнораспространенный РМЖ представляет интерес как область для постоянного медицинского изучения.

Предоперационная системная (неоадъювантная) терапия играет важную роль для пациентов с МРРМЖ и ВРМЖ, улучшая хирургическое лечение, дает возможность выполнить органосохраняющие операции, а также лечение микрометастазов с минимальной задержкой [10].

В исследовании NOAH (NeOAdjuvant Herceptin) были оценены выгоды одногодичного применения трастузумаба для пациентов с МРРМЖ и ВРМЖ, получавших неоадъювантную доксорубицин- и таксансодержащую химиотерапиию [11]. Трастузумаб назначали на время всей химиотерапии и продолжали в виде монотерапии после операции. Исследование также включало параллельную группу пациентов, получавших химиотерапию, отобранную по тем же критериям, но с HER2-негативным заболеванием.

Критерий «HER2-негативное заболевание» обозначал, что «промежуточную группу» (с FISH-негативным заболеванием и 2+экспрессией) не включали в исследование, увеличивая разницу в результатах между истинно HER2-негативной и HER2-позитивной группами.

В це...

В.Ф. Семиглазов, В.В. Семиглазов, К.С. Николаев, Г.А. Дашян, Р.М. Палтуев