Комплексное лечение больных раком легкого с метастазами в головном мозге

Оценены отдаленные результаты комплексного лечения больных раком легкого (РЛ) с метастазами в головном мозге (МГМ), включившего удаление метастатических опухолей; изучены факторы, повлиявшие на выживаемость этих больных; оценена эффективность таргетной терапии. В исследование были включены 129 больных РЛ с МГМ, которым выполнили микрохирургическое удаление внутримозгового очага. Тактика дальнейшего лечения определялась исходя из соматического статуса, распространенности процесса, гистологического и молекулярно-генетического типа опухоли. Медиана общей выживаемости больных составила 12,4, медиана безрецидивной выживаемости – 11,0 месяцев. Общая выживаемость достоверно зависела от класса RPA, гистологической природы опухоли, степени радикальности удаленной метастатической опухоли, наличия экстракраниальных очагов, объема и характера проведенного лечения после операции. Был сделан вывод, согласно которому хирургическое лечение солитарных МГМ при РЛ улучшает качество жизни пациентов и создает условия для их дальнейшего лечения. Всем больным неплоскоклеточным раком необходимо определение мутации EGFR либо ALK. Проведение таргетной терапии больных с мутированным EGFR увеличивает медиану общей выживаемости почти в 2 раза.

Введение

Рак легкого (РЛ) является ведущей причиной смертности от рака во всем мире, что составляет 1,38 млн смертей в год, т.е. 18,2% от общего числа смертей от рака [1]. Немелкоклеточный рак составляет 80–85% от всех гистологических форм РЛ. В течение болезни у 40% больных этой формой РЛ развивается метастатическое поражение головного мозга [2], причем у 7,4 – 10,0% пациентов внутричерепные очаги выявляются на момент первичного обращения [3]. Активирующие мутации EGFR присутствуют у 10–15% больных аденокарциномой легкого в Северной Америке и до 60% пациентов в Азии [4].

Метастазы в головном мозге (МГМ) всегда ассоциируются с плохим прогнозом и трактуются как финальный этап болезни. Продолжительность жизни пациентов без специфического лечения составляет 6 недель [5]. Применение комплексного подхода, включающего хирургическое и лучевое воздействия, а также химиотерапию, привело к росту общей выживаемости (ОВ) до 3–15 месяцев. Несмотря на терапевтические достижения, отдаленный прогноз остается неблагоприятным: по оценкам, общая 5-летняя выживаемость при метастатическом поражении головного мозга составляет менее 5%.

В наступившую около 25 лет назад «эру таргетной терапии» при индивидуализации назначения лекарственных средств наблюдается значительный рост выживаемости больных РЛ. Активирующие мутации в гене EGFR (epidermal grown factor receptor) усиливают чувствительность к тирозинкиназам, что способствует прогрессированию эпителиальных опухолей. Наличие мутации ассоциировано с чувствительностью к таргетным препаратам – ингибиторам тирозинкиназ. Подавляющее большинство мутаций, связанных с чувствительностью, – это делеции в 19-м экзоне (Del19) или замена L858R в 21-м экзоне, при этом торможение роста и ангиогенеза происходит при применении таких препаратов, как гефитиниб, эрлотиниб и афатиниб. При амплификации рецепторов другой киназы – ALK (anaplastic lymphoma kinase), эффективен селективный низкомолекулярный ингибитор рецепторов тирозинкиназы – кризотиниб. Так, в работах N.K. Gerber, W.J. Magnuson и соавт. [6, 7] в группе больных с мутацией EGFR, получавших таргетную терапию, достигнута медиана ОВ 19–58 месяцев. Применение эрлотиниба при метастатическом поражении головного мозга, по данным ряда авторов, привело к значительному повышению ОВ с 15,9 до 22,9 месяца, медианы времени без прогрессирования – с 5,8 до 14,5 месяцев, а частота объективного ответа по измеряемым очагам в ЦНС составила от 55 до 89% [8–10]. В целом, по данным массы серий, наблюдается от 66 до 89% объективных ответов, время до прогрессирования болезни составило от 6,6 до 10,0 месяцев.

Данные ретроспективных исследований указывают на более низкие показатели (6%) появления МГМ в 12-месячный срок у пациентов с мутацией EGFR, получавших ингибиторы тирозинкиназ в первой линии терапии, по сравнению с группой больных, получавших химиотерапию (19%) [11]. Приведенные цифры демонстрируют, что применение таргетных препаратов позволяет контролировать как экстракраниальное прогрессирование, так и интракраниальный процесс. С другой стороны, показано, что аденокарцинома с мутацией EGFR чаще метастазирует в головной мозг [12, 13]. Группы больных, представленных в многочисленных исследованиях, посвященных оценке таргетной терапии, разнородны и включают пациентов с впервые синхронно выявленными метастазами РЛ и первичным очагом, с метастазированием в отдаленном периоде; таргетная терапия пациентов, получающих лучевую терапию в виде облучения всего объема головного мозга либо стереотаксическую радиохирургию, также достаточно освещена. Данные методы лечения применимы к пациентам с мелкими солитарными либо множественными очагами без выраженной неврологической симптоматики. Однако зачастую при первичном обращении у больных выявляется гипертензионная, общемозговая и очаговая симптоматика, обусловленная масс-эффектом, окклюзией ликвороотводящих путей, что требует нейрохирургического лечения на первом этапе. Вопрос об объеме комплексного лечения данной группы больных остается до конца не решенным. Хирургическое лечение приводит к быстрому регрессу неврологической симптоматики после удаления крупных очагов, улучшая качество жизни, обеспечивая получение морфологического материала и создавая условия для дальнейшего адъювантного лечения. Продолжение лечения проведением таргетной терапии ограничивает дальнейшее метастазирование и рост уже имеющихся очагов.

Материал и методы

В нейрохирургическом отделении НМИРЦ им. П.А. Герцена в 2008–2016 гг. проведено микрохирургическое у...

А.М. Зайцев, П.В. Даценко, А.Б. Рябов, О.В. Пикин, Г.С. Алексеева, С.А. Кисарьев, Т.М. Кобылецкая, О.Н. Кирсанова