Комплексы генотипов ряда цитокинов в конституциональной предрасположенности российских женщин европеоидного происхождения к развитию лейомиомы матки

Цель: Сравнительный анализ распределения однонуклеотидных полиморфизмов (single nucleotide polymorphism, SNP) регуляторных участков генов ряда провоспалительных и противовоспалительных цитокинов среди пациенток с лейомиомой матки (ЛМ) и женщин контрольной группы без ЛМ в европеоидной популяции Западной Сибири с оценкой прогностической значимости генетических различий.
Материалы и методы: Проведено наблюдательное генетическое исследование «случай–контроль» с участием 180 женщин с ЛМ в возрасте 23–61 лет и 98 практически здоровых женщин аналогичного возраста c помощью ПЦР в реальном времени. Изучены 10 SNP генов провоспалительных цитокинов: фактора некроза опухоли (tumor necrosis factor, TNF) TNF-863C/A, TNF-308G/A, TNF-238G/A, интерлейкинов (interleukins, IL) IL1B-31T/C, IL6-174C/G, IL8-251T/A, IL17-197A/G и противовоспалительных цитокинов IL4-590C/T, IL10-592A/C, IL-10-1082A/G. Применялись стандартные методы генетико-статистического и биоинформационного анализа. 
Результаты: При сравнительном исследовании частоты распределения 10 SNP генов цитокинов выявлено 587 статистически значимых, с учетом поправки Бонферрони, комплексных генотипов, позитивно или негативно ассоциированных с развитием ЛМ. Наиболее сильные позитивные ассоциации представлены комбинациями генотипов TNF-308G/G и IL17-197A/A (OR=7,03, p=0,0162),
IL10-1082A/G и IL17-197A/A (OR=10,78, p=0,0423), TNF-308G/G, IL6-174G/C, IL10-592C/C и
IL10-1082A/G (OR=12,81, p=0,0414) с прогностической ценностью развития ЛМ в пределах от 82 до 100%. С другой стороны, по сравнению с контрольной группой, выявлены комплексные генотипы, характеризующие резистентность к развитию ЛМ (p<0,01), имеющие прогностическую ценность для конкретной женщины c вероятностью от 87 до 100%. 
Заключение: Полученные данные могут быть использованы для формирования комплекса персонифицированных прогностических показателей генетической предрасположенности или резистентности женщины к развитию ЛМ еще до развития заболевания. 

Вклад авторов: Коненков В.И., Маринкин И.О. – концепция и дизайн исследования; Королева Е.Г., Тимофеева Ю.С. – сбор и обработка первичного материала; Тимофеева Ю.С., Айдагулова С.В. – анализ данных литературы; Шевченко А.В. – генотипирование и иммуногенетический анализ; Прокофьев В.Ф. – статистическая обработка и анализ данных; Коненков В.И., Айдагулова С.В., Прокофьев В.Ф., Маринкин И.О. – написание и редактирование текста. 
Конфликт интересов: Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. 
Финансирование: Работа выполнена в рамках Государственного задания НИИКЭЛ – филиал ФГБНУ «ФИЦ ИЦиГ СО РАН» Минобрнауки России на проведение фундаментальных научных исследований – FWNR-2022-0009 (номер государственного учета НИР 1021060908897-3). Публикация результатов исследования в открытой печати разрешена. 
Одобрение Этического комитета: Исследование одобрено Этическим комитетом НИИКЭЛ – филиал ФГБНУ «ФИЦ Институт цитологии и генетики СО РАН» (протокол №115 от 24.12.2015 г.) и Этическим комитетом ФГБОУ ВО «Новосибирский государственный медицинский университет» МЗ РФ (протокол № 107 от 31.05.2018). 
Согласие пациентов на публикацию: Все участники исследования подписывали информированное согласие на участие в исследовании и согласие на обработку персональных данных. 
Обмен исследовательскими данными: Данные, подтверждающие выводы этого исследования, доступны по запросу у автора, ответственного за переписку, после одобрения ведущим исследователем.
Для цитирования: Коненков В.И., Королева Е.Г., Прокофьев В.Ф., Шевченко А.В., Тимофеева Ю.С., 
Айдагулова С.В., Маринкин И.О. Комплексы генотипов ряда цитокинов в конституциональной предрасположенности российских женщин европеоидного происхождения к развитию лейомиомы матки. 
Акушерство и гинекология. 2024; 9: 108-115
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2024.154

Этиология лейомиомы матки (ЛМ) остается одной из нерешенных проблем современной медицины, что препятствует созданию эффективных алгоритмов медикаментозного лечения этого распространенного заболевания и сводит лечебные мероприятия к хирургическим пособиям. Частота ЛМ варьирует от 50% в репродуктивном возрасте до 70–80% среди женщин старше 50 лет. Существуют многочисленные концепции этиопатогенеза ЛМ с участием большого количества факторов, способствующих инициации и прогрессированию, как правило, множественных моноклональных пролифератов трансформированных гладкомышечных клеток шейки или тела матки, имеющих подслизистую, интрамуральную и/или субсерозную локализацию. Среди факторов этиопатогенеза ЛМ несомненны нарушения регуляции митотической активности миоцитов, изменения взаимодействий эстрогенов и прогестерона с их рецепторами, отклонения концентрации цитокинов, хемокинов, факторов роста и других сигнальных молекул, регулирующих ангиогенез, апоптоз и ремоделирование экстрацеллюлярного матрикса [1–3].

По-прежнему ведется поиск предикторов и триггеров миоматозного процесса у женщин в пределах одной или разных этнических групп, проживающих в аналогичных социальных и бытовых условиях. Большинство авторов указывают на генетическую предрасположенность как на один из ведущих факторов развития ЛМ. В одном из последних обзоров университета Джона Хопкинса (2024) приведены наиболее значимые из них: мутации гена MED12, гиперэкспрессия гена HMGA2, дефицит фумаратгидратазы (HLRCC) и цитогенетические аномалии. Важны и эпигенетические модификации, способствующие развитию ЛМ, такие как ацетилирование гистонов и метилирование ДНК. В частности, по сравнению с более дифференцированными клетками, стволовые клетки пациенток с ЛМ имеют уникальный паттерн метилирования ДНК. На популяционном уровне полногеномные исследования (GWAS) и эпидемиологический анализ выявили 23 генетических локуса, которые связаны с более молодым возрастом менархе и развитием ЛМ. Кроме того, различные GWAS исследовали генетические локусы как потенциальные факторы расовых различий в заболеваемости ЛМ [4]. В настоящее время результаты полногеномных исследований ЛМ, а также многочисленные работы, посвященные метатранскриптомике и метаметиломике ЛМ, практически не использованы для разработки новых диагностических методов и терапевтических средств [5, 6].

Цитокины как факторы регуляции клеточной жизнедеятельности также вносят весомый вклад в патогенез ЛМ [7, 8]. Реализация их регуляторных свойств зависит как от вариантности кодирующих последовательностей их генов, так и от количественных факторов, определяемых структурами некодирующих регуляторных фрагментов гена и эпигеномными факторами [9, 10].

Цель исследования: сравнительный анализ распределения однонуклеотидных полиморфизмов (SNP) регуляторных участков ряда генов провоспалительных и противовоспалительных цитокинов у пациенток с ЛМ и практически здоровых российских женщин европеоидного происхождения, проживающих в Сибирском регионе Российской Федерации (РФ), с оценкой прогностической значимости выявленных генетических различий.

Материалы и методы

Выполнено генетическое и клиническое исследование 278 российских женщин европеоидного происхождения. Исследование носило наблюдательный характер по типу «случай–контроль» и включало 180 пациенток (основная группа) в возрасте 23–61 года (39,7 (6,5)) с наличием миоматозных узлов, визуализированных с помощью инструментальных методов исследования (D25 по МКБ-10) и верифицированных при последующем оперативном лечении и гистологическом исследовании. Всем 180 пациенткам в связи с ­полименореей и ­анемией (в половине наблюдений), а также по другим показаниям проведена плановая миомэктомия одиночных (68% случаев) или множественных (32% случаев) узлов. По классификации FIGO [11], у 82% пациенток доминировали узлы 4 и 5 типов (интрамуральные), у остальных 18% – субмукозные (1–2 типы по FIGO). Наиболее часто встречались узлы диаметром от 40 до 80 мм, на их долю приходилось до 51% от всех наблюдаемых вариантов размеров узлов. Среди сопутствующей патологии были отмечены хронический эндометрит...

Коненков В.И., Королева Е.Г., Прокофьев В.Ф., Шевченко А.В., Тимофеева Ю.С., Айдагулова С.В., Маринкин И.О.