Акушерство и Гинекология №9 / 2024

Комплексы генотипов ряда цитокинов в конституциональной предрасположенности российских женщин европеоидного происхождения к развитию лейомиомы матки

30 сентября 2024

1) Научно-исследовательский институт клинической и экспериментальной лимфологии – филиал ФГБНУ «Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наук», Новосибирск, Россия;
2) ФГБОУ ВО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава России, Новосибирск, Россия

Цель: Сравнительный анализ распределения однонуклеотидных полиморфизмов (single nucleotide polymorphism, SNP) регуляторных участков генов ряда провоспалительных и противовоспалительных цитокинов среди пациенток с лейомиомой матки (ЛМ) и женщин контрольной группы без ЛМ в европеоидной популяции Западной Сибири с оценкой прогностической значимости генетических различий.
Материалы и методы: Проведено наблюдательное генетическое исследование «случай–контроль» с участием 180 женщин с ЛМ в возрасте 23–61 лет и 98 практически здоровых женщин аналогичного возраста c помощью ПЦР в реальном времени. Изучены 10 SNP генов провоспалительных цитокинов: фактора некроза опухоли (tumor necrosis factor, TNF) TNF-863C/A, TNF-308G/A, TNF-238G/A, интерлейкинов (interleukins, IL) IL1B-31T/C, IL6-174C/G, IL8-251T/A, IL17-197A/G и противовоспалительных цитокинов IL4-590C/T, IL10-592A/C, IL-10-1082A/G. Применялись стандартные методы генетико-статистического и биоинформационного анализа. 
Результаты: При сравнительном исследовании частоты распределения 10 SNP генов цитокинов выявлено 587 статистически значимых, с учетом поправки Бонферрони, комплексных генотипов, позитивно или негативно ассоциированных с развитием ЛМ. Наиболее сильные позитивные ассоциации представлены комбинациями генотипов TNF-308G/G и IL17-197A/A (OR=7,03, p=0,0162),
IL10-1082A/G и IL17-197A/A (OR=10,78, p=0,0423), TNF-308G/G, IL6-174G/C, IL10-592C/C и
IL10-1082A/G (OR=12,81, p=0,0414) с прогностической ценностью развития ЛМ в пределах от 82 до 100%. С другой стороны, по сравнению с контрольной группой, выявлены комплексные генотипы, характеризующие резистентность к развитию ЛМ (p<0,01), имеющие прогностическую ценность для конкретной женщины c вероятностью от 87 до 100%. 
Заключение: Полученные данные могут быть использованы для формирования комплекса персонифицированных прогностических показателей генетической предрасположенности или резистентности женщины к развитию ЛМ еще до развития заболевания. 

Вклад авторов: Коненков В.И., Маринкин И.О. – концепция и дизайн исследования; Королева Е.Г., Тимофеева Ю.С. – сбор и обработка первичного материала; Тимофеева Ю.С., Айдагулова С.В. – анализ данных литературы; Шевченко А.В. – генотипирование и иммуногенетический анализ; Прокофьев В.Ф. – статистическая обработка и анализ данных; Коненков В.И., Айдагулова С.В., Прокофьев В.Ф., Маринкин И.О. – написание и редактирование текста. 
Конфликт интересов: Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. 
Финансирование: Работа выполнена в рамках Государственного задания НИИКЭЛ – филиал ФГБНУ «ФИЦ ИЦиГ СО РАН» Минобрнауки России на проведение фундаментальных научных исследований – FWNR-2022-0009 (номер государственного учета НИР 1021060908897-3). Публикация результатов исследования в открытой печати разрешена. 
Одобрение Этического комитета: Исследование одобрено Этическим комитетом НИИКЭЛ – филиал ФГБНУ «ФИЦ Институт цитологии и генетики СО РАН» (протокол №115 от 24.12.2015 г.) и Этическим комитетом ФГБОУ ВО «Новосибирский государственный медицинский университет» МЗ РФ (протокол № 107 от 31.05.2018). 
Согласие пациентов на публикацию: Все участники исследования подписывали информированное согласие на участие в исследовании и согласие на обработку персональных данных. 
Обмен исследовательскими данными: Данные, подтверждающие выводы этого исследования, доступны по запросу у автора, ответственного за переписку, после одобрения ведущим исследователем.
Для цитирования: Коненков В.И., Королева Е.Г., Прокофьев В.Ф., Шевченко А.В., Тимофеева Ю.С., 
Айдагулова С.В., Маринкин И.О. Комплексы генотипов ряда цитокинов в конституциональной предрасположенности российских женщин европеоидного происхождения к развитию лейомиомы матки. 
Акушерство и гинекология. 2024; 9: 108-115
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2024.154

Этиология лейомиомы матки (ЛМ) остается одной из нерешенных проблем современной медицины, что препятствует созданию эффективных алгоритмов медикаментозного лечения этого распространенного заболевания и сводит лечебные мероприятия к хирургическим пособиям. Частота ЛМ варьирует от 50% в репродуктивном возрасте до 70–80% среди женщин старше 50 лет. Существуют многочисленные концепции этиопатогенеза ЛМ с участием большого количества факторов, способствующих инициации и прогрессированию, как правило, множественных моноклональных пролифератов трансформированных гладкомышечных клеток шейки или тела матки, имеющих подслизистую, интрамуральную и/или субсерозную локализацию. Среди факторов этиопатогенеза ЛМ несомненны нарушения регуляции митотической активности миоцитов, изменения взаимодействий эстрогенов и прогестерона с их рецепторами, отклонения концентрации цитокинов, хемокинов, факторов роста и других сигнальных молекул, регулирующих ангиогенез, апоптоз и ремоделирование экстрацеллюлярного матрикса [1–3].

По-прежнему ведется поиск предикторов и триггеров миоматозного процесса у женщин в пределах одной или разных этнических групп, проживающих в аналогичных социальных и бытовых условиях. Большинство авторов указывают на генетическую предрасположенность как на один из ведущих факторов развития ЛМ. В одном из последних обзоров университета Джона Хопкинса (2024) приведены наиболее значимые из них: мутации гена MED12, гиперэкспрессия гена HMGA2, дефицит фумаратгидратазы (HLRCC) и цитогенетические аномалии. Важны и эпигенетические модификации, способствующие развитию ЛМ, такие как ацетилирование гистонов и метилирование ДНК. В частности, по сравнению с более дифференцированными клетками, стволовые клетки пациенток с ЛМ имеют уникальный паттерн метилирования ДНК. На популяционном уровне полногеномные исследования (GWAS) и эпидемиологический анализ выявили 23 генетических локуса, которые связаны с более молодым возрастом менархе и развитием ЛМ. Кроме того, различные GWAS исследовали генетические локусы как потенциальные факторы расовых различий в заболеваемости ЛМ [4]. В настоящее время результаты полногеномных исследований ЛМ, а также многочисленные работы, посвященные метатранскриптомике и метаметиломике ЛМ, практически не использованы для разработки новых диагностических методов и терапевтических средств [5, 6].

Цитокины как факторы регуляции клеточной жизнедеятельности также вносят весомый вклад в патогенез ЛМ [7, 8]. Реализация их регуляторных свойств зависит как от вариантности кодирующих последовательностей их генов, так и от количественных факторов, определяемых структурами некодирующих регуляторных фрагментов гена и эпигеномными факторами [9, 10].

Цель исследования: сравнительный анализ распределения однонуклеотидных полиморфизмов (SNP) регуляторных участков ряда генов провоспалительных и противовоспалительных цитокинов у пациенток с ЛМ и практически здоровых российских женщин европеоидного происхождения, проживающих в Сибирском регионе Российской Федерации (РФ), с оценкой прогностической значимости выявленных генетических различий.

Материалы и методы

Выполнено генетическое и клиническое исследование 278 российских женщин европеоидного происхождения. Исследование носило наблюдательный характер по типу «случай–контроль» и включало 180 пациенток (основная группа) в возрасте 23–61 года (39,7 (6,5)) с наличием миоматозных узлов, визуализированных с помощью инструментальных методов исследования (D25 по МКБ-10) и верифицированных при последующем оперативном лечении и гистологическом исследовании. Всем 180 пациенткам в связи с ­полименореей и ­анемией (в половине наблюдений), а также по другим показаниям проведена плановая миомэктомия одиночных (68% случаев) или множественных (32% случаев) узлов. По классификации FIGO [11], у 82% пациенток доминировали узлы 4 и 5 типов (интрамуральные), у остальных 18% – субмукозные (1–2 типы по FIGO). Наиболее часто встречались узлы диаметром от 40 до 80 мм, на их долю приходилось до 51% от всех наблюдаемых вариантов размеров узлов. Среди сопутствующей патологии были отмечены хронический эндометрит...

Коненков В.И., Королева Е.Г., Прокофьев В.Ф., Шевченко А.В., Тимофеева Ю.С., Айдагулова С.В., Маринкин И.О.
Статья платная, чтобы прочесть ее полностью, вам необходимо произвести покупку
Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.