Концепция персонифицированной медицины и клиническая нефрология

Обсуждаются перспективы внедрения принципов персонифицированной медицины в клиническую нефрологию.

Персонифицированная медицина, принципы которой все шире внедряются в практику в последнее десятилетие, предполагает выбор тактики ведения конкретного больного исходя из результатов оценки его уникальных клинических, генетических, геномных и средовых характеристик. Очень
демонстративным сегодня является опыт использования принципов персонифицированной медицины в клинической онкологии. Доступное в настоящее время формирование фенотипического портрета опухолевых клеток с детальным описанием экспрессируемых ими рецепторов стало основой для развития таргетных терапевтических технологий. С помощью этих технологий можно индуцировать гибель опухолевых клеток (в т. ч. путем апоптоза) или блокировать их пролиферацию за счет индукции экспрессии соответствующих генов и стимуляции или ингибирования тех или иных рецепторов. Так, моноклональные антитела к эпидермальному фактору роста (панитумумаб, цитуксимаб) используют для лечения колоректального рака, в частности метастазирующего и рефрактерного к стадартным схемам химиотерапии. Прогнозирование эффективности моноклональных антител к эпидермальному фактору роста основано не только на оценке его экспрессии опухолевыми клетками, но и на определении активности его сигнальных путей (KRAS, BRAF, PIK3CA) [1]. Моноклональные антитела к эпидермальному фактору роста используют также и при немелкоклеточном раке легкого. Показано [2], что интенсивная экспрессия эпидермального фактора роста ассоциирована с заметно лучшим ответом на гефитиниб, увеличением продолжительности периода, предшествующего опухолевому прогрессировнию, а также большей выживаемостью.

При почечно-клеточном раке в качестве средства терапии первой линии в настоящее время используют ингибитор тирозин-киназы сунитиниб. Крупное мультицентровое проспективное исследование [3] продемонстрировало, что носительство 2 миссенс-мутаций гена рецепторов к сосудисто-эндотелиальному фактору роста сопряжено со снижением выживаемости без прогрессирования светлоклеточного рака почки. Следует подчеркнуть, что наряду с молекулярно-генетическими предикторами эффективности сунитиба идентифицированы и клинические детерминанты ее: так, развитие артериальной гипертензии – нежелательного эффекта данного ингибитора тирозин-киназы – одновременно сопряжено с увеличением выживаемости пациентов [4]. Таким образом, можно констатировать, что детерминанты эффективности препаратов, оцениваемые с позиций персонифицированной медицины, могут быть сопряжены с определенными клиническими параметрами.

Первым успешным опытом применения принципов в клинической нефрологии можно считать внедрение таргетных терапевтических агентов в практику ведения реципиентов почечного трансплантата. Так, фармакокинетика ингибитора кальцинейрина такролимуса, используемого для профилактики трансплантационной нефропатии, во многом зависит от полиморфизма генов, кодирующих ферменты, метаболизирующие этот препарат. Установлено, что наличие CYP3A5*1 аллеля ассоциировано с потребностью в больших дозах такролимуса [5]. Таким образом, типирование полиморфизма соответствующих генов может быть использовано для прогнозирования эффективности и расчета дозы иммунодепрессантов, используемых для фармакологической поддержки функции
почечного трансплантата.

Очень демонстративны результаты внедрения принципов персонифицированной медицины в педиатрическую нефрологию. Типирование белков, составляющих гломерулярный фильтр, в т. ч. мембранных протеинов подоцитов, расшифровка их генов и описание клинических особенностей носительства отдельных их аллелей не только позволили идентифицировать причину развития многих вариантов нефротического синдрома, развивающегося у детей и нередко отличающегося
наличием нескольких пациентов – членов одной семьи, но и способствовали более детальному пониманию универсальных механизмов развития и нарастания протеинурии [6]. Описанный еще в 1950-х гг. врожденный нефротический синдром финского типа был четко ассоциирован с соответствующими мутациями гена NPHS1, кодирующего нефрин – один из наиболее важных белков щелевой диафрагмы подоцитов [7]. Формирование или по крайней мере нарастание нефротического синдрома может быть также обусловлено мутациями гена NPHS2, кодирующего подоцин. Мутации гена подоцина (как правило, сопряженные с функциональной неполноценностью этого белка и как следствие – гломерулярного фильтра) могут играть роль в формировании нефротического синдрома
также и у взрослых [8, 9]. Более того, носительство отдельных мутаций гена подоцина, в т. ч. тех, которые не приводят к существенным изменениям в структуре и функции этого белка, могут обусловливать персистирование протеинурии и других признаков нефротического синдрома, в т. ч. когда морфологический вариант гломерулонефрита установлен и своевременно начата патогенетическая терапия по общепринятым схемам. Расшифровка наличия у больного мутации подоцитарных генов как причины резистентности нефротического синдрома к глюкокортикостероидам и/или цитостатикам позволит избегать

неоднократ...

Н.А. Мухин