Фарматека №8 (261) / 2013
Конверсионная и неоадъювантная терапия при метастазах колоректального рака в печень
Колоректальный рак (КРР) занимает третье место по летальности среди онкологических заболеваний в мире. Примерно у 25 % пациентов метастазы в отдаленные органы обнаруживаются уже на момент постановки диагноза (синхронные метастазы) и около 50 % больных страдают от метастатического поражения печени в ходе заболевания. Основная цель лечения пациентов с метастатическим поражением печени – достижение резектабельности этих метастазов. “Конверсионная терапия” в сочетании с хирургическим лечением однозначно улучшает прогноз больных с метастатическим поражением печени, делая отдаленные результаты лечения сопоставимыми с таковыми при изначально резектабельных метастазах. Пока остается нерешенным вопрос выбора оптимального режима, который бы позволил выполнить радикальную резекцию максимальному числу пациентов. Несмотря на теоретические обоснования проведения предоперационной терапии резектабельных больных (уменьшение размеров метастазов с выполнением более экономных резекций и повышением вероятности радикального удаления опухоли, исключение из резектабельной группы пациентов с ранним внепеченочным прогрессированием заболевания на фоне химиотерапии, более обоснованный выбор послеоперационного лечения благодаря оценке химиочувствительности опухоли и переносимости терапии пациентом), прямые доказательства в пользу этих аргументов отсутствуют.
Колоректальный рак (КРР) занимает третье место по летальности среди онкологических заболеваний в мире [1]. В 2008 г. было диагностировано более 1,2 млн новых случаев. В некоторых странах смертность от КРР продолжает расти. В азиатских странах, таких как Китай, Япония, Южная Корея, заболеваемость за последние 20 лет выросла в 2–4 раза [2]. Однако в некоторых европейских странах отмечено небольшое снижение смертности от КРР [1], что, возможно, связано и с введением скриннинговых программ, и с повышением эффективности лечения, и с увеличением частоты выполнения резекции печени.
Примерно у 25 % пациентов метастазы в отдаленные органы обнаруживаются уже на момент постановки диагноза (синхронные метастазы) и около 50 % больных страдают от метастатического поражения печени в ходе заболевания. На момент постановки диагноза у 85 % пациентов с IV стадией КРР метастазы в печени нерезектабельны [3–5]. Десятилетняя выживаемость больных с I стадией достигает 90 %, в то время как при неоперабельной IV стадии она составляет всего лишь 5 % [4]. Основная цель лечения пациентов с метастатическим поражением печени – достижение резектабельности этих метастазов [6]. В связи с этим даже появилась необходимость в новой системе стадирования данного заболевания, которая бы позволяла учитывать хирургические возможности современной гепатологии и вклад новейших противоопухолевых препаратов в перевод исходно нерезектабельных метастазов в резектабельные [5]. Одним из показателей нового взгляда на лечение метастатического поражения при КРР стало обновление в 2010 г. классификации TNM с разделением стадии M1 на две подгруппы: М1а (метастазы только в одном органе) и М1b (метастазы более
чем в одном органе) [7].
Системная лекарственная терапия может использоваться в отношении как нерезектабельных, так и резектабельных пациентов; кроме того, возможно успешное адъювантное лечение [8]. У большей части пациентов шанс стать кандидатами хирургического лечения весьма мал в силу распространенности поражения или особой локализации метастазов. Для этой категории больных цель лечения заключается в продлении жизни и улучшении ее качества. В других случаях метастазы локализуются таким образом, что при наличии хорошего ответа на лечение резекция вполне возможна. Таким образом, в этой когорте пациентов основной целью лечения является достижение
объективного ответа.
Согласно консенсусу, химиотерапия (ХТ), назначаемая для перевода нерезектабельных метастазов в резектабельные, должна называться “конверсионной химиотерапией”. Термин “неоадъювантная химиотерапия” следует использовать для ХТ при резектабельном поражении, которую проводят перед хирургическим вмешательством.
Конверсионная химиотерапия
Без предварительной ХТ резекция печени возможна лишь в 10–30 % случаев. В отсутствие резекции прогноз этих больных неблагоприятен. Цель конверсионной ХТ заключается в достижении резектабельности. Концептуально необходимо стремиться к проведению максимально краткого курса терапии с выполнением резекции, как только она станет возможной с хирургической точки зрения [9]. За последние 10 лет медиана общей выживаемости пациентов с метастатическим КРР значительно улучшилась [10], что в большой степени отражает расширение спектра лекарственных препаратов.
До 2000 г. единственной химиотерапевтической опцией был фторурацил (ФУ). Начиная с 2000 г. в арсенал вошли оксалиплатин, иринотекан и двойные комбинации цитотоксических препаратов стали стандартом лечения. Оксалиплатин не используется в качестве монотерапии, широкую известность получила комбинация оксалиплатина с ФУ и лейковорином (FOLFOX). Описаны различные режимы, например FOLFOX4, FOLFOX6, FOLFOX7, в которых немного варьируются дозировки и время введения.
Не существует подтверждений в пользу преимущества одного из вариантов, поэтому далее будут рассматриваться все режимы под общим названием FOLFOX. При рандомизированном сравнении FOLFOX6 и FOLFIRI для больных метастазами КРР режимы были сопоставимы по эффективности: частота ответа была 54 и 56 % [11].
Первый небольшой опыт лечения пациентов комбинацией предоперационной ХТ (ФУ/лейковорин) и
резекции печени опубликован более 20 лет назад [12]. В исследовании De А. Gramont и соавт. [13] частота объективного ответа на фоне хрономодулированного введения ФУ/лейковорина составила 16 %, в то время как при добавлении оксалиплатина этот показатель вырос до 53 %. Обращает на себя внимание, что, несмотря на значимое повышение частоты ответа, данные по общей выживаемости
достоверно не различались (19,9 против 19,4 месяца). R. Adam и соавт. [14] опубликовали данные 1104 пациентов с исходно нерезектабельными метастазами в печени, ...
