Фарматека №11 / 2023
Конверсионное лечение (conversion therapy) при диссеминированном раке желудка. Промежуточные результаты ретроспективного анализа собственных данных
Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина, Москва, Россия
Введение. Несмотря на разработку новых более эффективных лекарственных комбинаций, увеличение продолжительности жизни больных диссеминированным раком желудка (дРЖ) не превышает 3,5 месяцев. В связи с этим ведется поиск новых путей улучшения отдаленных результатов лечения. Одним из таких направлений является конверсионное лечение – комбинация лекарственной терапии с хирургическим методом в случае достижения стойкого контроля заболевания на фоне эффективной химиотерапии и возможности полного удаления всех опухолевых очагов (R0).
Цель исследования: оценка отдаленных результатов конверсионного лечения больных дРЖ и выявления факторов прогноза общей выживаемости. Задачи: 1) оценить выживаемость без прогрессирования; 2) оценить общую выживаемость при конверсионном лечении; 4) определить факторы прогноза общей выживаемости; 5) определить оптимальный срок выполнения оперативного лечения; 6) оценить бессобытийную и послеоперационную выживаемость.
Методы. В анализ были включены 55 оперированных пациентов с морфологически подтвержденным дРЖ в возрасте от 21 до 77 лет (медиана – 50,5 лет), муж/жен – 33/22, статус ECOG 0–1 у 94,5% больных. По гистологическому строению преобладали перстневидноклеточный (49,1%) вариант, диффузный подтип по классификации Lauren (54,6%). Исходно асцит выявлен у 23,64% пациентов, метастазы по брюшине – у 61,8%, в забрюшинных лимфоузлах – у 20%, в периферических лимфоузлах – у 10,9%, в печени – у 18,18%, в яичниках – у 12,73% женщин. Локализация метастазов в 1 анатомической области (зоне) отмечена у 22 (40%), в 2 – у 26 (47,3%), в 3 областях и более – у 7 (12,7%) больных. Все пациенты получали 1 линию химиотерапии (ХТ) в течение 18 недель, в режиме FOLFIRINOX – 19 (34,5%) больных, в режимах FLOT/mDCF – 22 (40%), платино-фторпиримидиновые дуплеты (XELOX, mFOLFOX6) – 14 (25,5%). Операция в объеме R0 выполнена 53 (96,3%) больным, R1-R2 – 2.
Медиана общей выживаемости (мОВ) составила 29,33 месяца, 1-годичная – 85,5%, 3-годичная – 25,5%, 5-летняя – 9,1%. Медиана выживаемости без прогрессирования (мВБП) – 18,5 месяцев, медиана бессобытийной выживаемости – 9,8 месяца, медиана послеоперационной ОВ – 20,47 месяца. Значимое увеличение ОВ получено при интервале времени наблюдения от даты окончания ХТ до даты операции – более 3,4 месяца. Независимыми факторами благоприятного прогноза ОВ при многофакторном анализе стали: 1) неперстневидноклеточный морфологический вариант; 2) отсутствие лимфоваскулярной инвазии; 3) режим FOLFIRINOX.
Заключение. Конверсионное лечение при дРЖ является перспективным направлением, способным обеспечивать длительную выживаемость отдельным пациентам.
Введение
Общая выживаемость (ОВ) больных диссеминированным раком желудка (дРЖ) остается неудовлетворительной. Единственным методом лечения является лекарственная терапия, однако медиана общей выживаемости (мОВ) пациентов составляет примерно 12 месяцев. С целью повышения эффективности первой линии лечения разработаны и внедрены новые лекарственные комбинации. Так, комбинация доцетаксела с производными платины и фторпиримидинами увеличила мОВ с 8,6 до 9,2 месяца (отношение рисков [ОР]=1,29, 95% доверительный интервал [ДИ]: 1,0–1,6; log-rank; p=0,02) [1].
При HER2-позитивном дРЖ дополнение платинофторпиримидиновых дуплетов трастузумабом в первой линии лечения привело к увеличению мОВ больных с 11,1 до 13,8 месяца (ОР=0,74, 95% ДИ: 0,60–0,91; p=0,0046) [2]. Следующим этапом повышения эффективности лечения пациентов с HER2-позитивным дРЖ может стать комбинация трастузумаба с пембролизумабом и платинофторпиримидиновым дуплетом [3].
Развитие противоопухолевой иммунотерапии открыло новые возможности улучшения результатов лечения. В исследовании CheckMate-649 комбинация ниволумаба с платинофторпиримидиновыми дуплетами увеличила мОВ пациентов с 11,1 до 14,4 месяца (ОР=0,71, 98,4% ДИ: 0,59–0,86; p<0,0001) при гиперэкспрессии в опухоли PD-L1 CPS≥5 [4].
Согласно результатам исследования III фазы KEYNOTE-859 [5], комбинация пембролизумаба с платинофторпиримидиновыми дуплетами по сравнению с одной только химиотерапией (ХТ) в первой линии лечения привела к значимому увеличению как выживаемости без прогрессирования (ВБП): медианы – 6,9 и 5,6 месяца (ОР=0,76, 95% ДИ: 0,67–0,85; p<0,0001), так и к ОВ: медианы – 12,9 и 11,5 месяца (ОР=0,78, 95% ДИ: 0,70–0,87; p<0,0001). Несмотря на то что новые комбинации лекарственной терапии значимо увеличивают ОВ, это увеличение не превышает 3,5 месяцев.
Повышение эффективности лекарственной терапии стало приводить к значительному сокращению распространенности опухолевого процесса, в отдельных случаях – к полной регрессии отдаленных метастазов, в связи с чем возродился интерес к применению хирургического метода после эффективной лекарственной терапии при возможности оперативного удаления всех опухолевых очагов (конверсионное лечение, «conversion therapy») как к попытке улучшения ОВ.
Основанием для развития конверсионного лечения как стратегического направления при дРЖ стало рандомизированное клиническое исследование III фазы REGATTA, в котором доказана нецелесообразность удаления первичной опухоли на первом этапе лечения пациентов с ограниченным метастазированием. Медиана ОВ пациентов, получавших только ХТ или подвергшихся нерадикальному хирургическому вмешательству с последующей ХТ, были одинаковыми: 16,6 и 14,3 месяца соответственно (р=0,07) [7]. Результаты этого исследования позволили сделать важные выводы о том, что при дРЖ с ограниченным метастазированием (по сути с олигометастатической болезнью) выполнение циторедуктивной операции в объеме R2 с последующей ХТ не улучшает ОВ и на первом этапе лечения необходимо проведение ХТ. Эта стратегия в настоящее время закреплена в рекомендациях европейского консенсуса 2023 г. по диагностике и лечению олигометастатической болезни при раке желудка и пищевода [8].
J. Desiderio et al. [9] в 2021 г. опубликовали результаты наиболее крупного сравнительного мета-анализа лечения 16 596 больных РЖ IV стадии, включенных в базу данных SEER в 2004–2015 гг., и также пришли к выводу, что оптимальной стратегией лечения больных РЖ IV стадии является комбинация ХТ с последующим оперативным лечением при возможности полного удаления всех проявлений опухоли (R0).
Подавляющее большинство опубликованных работ представляют собой ретроспективные преимущественно одноцентровые исследования, проведенные в странах Азии и включившие небольшое число пациентов. Согласно имеющимся литературным данным, мОВ при конверсионном лечении колеблется в пределах 20,6–30,5 месяцев [10–17], в ряде исследований – в пределах 37–56,1 [18–25] и даже 63,6 месяца [26]. Одним из немногих европейских исследований является многоцентровое рандомизированное исследование II фазы AIO-FLOT3 [27]. мОВ 60 пациентов с олигометастатическим дРЖ, части из которых удалось выполнить операцию после 4 циклов ХТ, составила 22,6 месяца, при этом мОВ оперированных больных выгодно отличалась от мОВ неоперированных пациентов: 31,3 и 15,9 месяца.
Столь разноречивые литературные данные свидетельствуют о неоднородности анализируемых групп больных, отсутствии четких показаний к конверсионному лечению, которые носят в основном индивидуальный характер и требуют дальнейшего изучения.
В «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» с 2010 г. ведется разработка проблемы рационального применения хирургического метода в лечении больных дРЖ. Первоначально оперативное лечение выполняли только в случаях достижения в результате ХТ полной и стойкой регрессии отдаленных метастазов, доказанной результатами инструментальных методов обследования и морфологически. Оперативное лечение представляло собой радикальное удаление первичной опухоли с регионарными метастазами. В дальнейшем показания к хирургическому вмешательству были расширены и операцию выполняли при наличии солитарного метастаза, который можно удалить радикально.
Целью ретроспективного исследования стало изучение отдаленных результатов конверсионного лечения для определения целесообразности и сроков выполнения оперативного пособия больным дРЖ с исходно ограничен...
0,0001),>0,0001)>
