Коррекция цитокиновых нарушений у пациентов с хронической рецидивирующей герпесвирусной инфекцией

Лечение больных с тяжелым течением рецидивирующей герпесвирусной инфекции остается одной из актуальных проблем современной вирусологии и представляет собой сложную задачу. Как правило, такое течение заболевания сопровождается формированием вторичного иммунодефицитного состояния, проявляющегося нарушениями в системе естественных киллеров, развитием гипореактивности систем специфической цитотоксичности, недостаточности системы интерфероногенеза. Репликация вируса простого герпеса всегда происходит на фоне нарушений в интерфероновой системе, и терапия, направленная на активацию цитокинов Th1-ответа, способствует снижению актвности вируса и ускорению клинического выздоровления. Максимальный лечебный эффект может быть достигнут при сочетании ациклических противовирусных средств (ацикловир, валацикловир, фамцикловир) и препаратов, корректирующих иммунныйицитокиновый ответ. Коррекция иммунологических нарушений при рецидивирующей герпесвирусной инфекции может быть достигнута при использовании препаратов интерферона и его индукторов в составе комлекснойтерапииэтого заболевания.

Одной из актуальных проблем современной мировой медицины является высокая заболеваемость герпесвирусными инфекциями (ГВИ). В настоящий момент эта группа заболеваний представляет собой междисциплинарную проблему, поскольку с их разнообразными клиническими проявлениями в своей практике сталкиваются врачи многих специальностей. Восприимчивость человека к вирусам герпеса высока, около 90 % всего населения планеты инфицированы одним или несколькими серотипами вируса простого герпеса (ВПГ) [7]. Рецидивирующими формами заболевания страдают от 12 до 25 % инфицированных людей, у 30 %, по данным разных авторов, ГВИ обнаруживается в субклинической и латентной формах. Имеются данные, что к 6–7-летнему возрасту около 60 % детей уже инфицированы ВПГ, а к 15 годам этот показатель достигает почти 90 %. Таким образом, инфицированность ВПГ и заболеваемость ГВИ постоянно растут, опережая естественный прирост населения планеты [12].

Изменения иммунного ответа при герпесвирусной инфекции

Взаимодействие между вирусом и иммунной системой человека является решающим этапом в развитии ГВИ.

У лиц с нормальным противовирусным иммунитетом репликация ВПГ находится под иммунологическим контролем, и рецидивы возникают крайне редко. Однако ВПГ влияет на иммунный ответ, модулирует его, создавая условия для своей пожизненной персистенции.

В литературе обсуждается несколько основных механизмов «уклонения» ВПГ от иммунного ответа и формирования вторичного иммунодефицита:

В инфицированных клетках ВПГ ингибирует экспрессию молекул МНС (major histocompatibility complex) I класса и совместно с ними блокирует презентацию антигена, ингибируя транспортный пептид эндоплазматического ретикулума [14]. Это способствует ослаблению цитотоксического ответа.

Внутри очага повреждений, вызванных ВПГ, имеют место эндогенный и экзогенный пути представления антигена. При экзогенном формируются СD4+-цитотоксические Т-лимфоциты (ЦТЛ), которые распознают и убивают антиген-представляющие клетки, несущие на поверхности вирусные антигены, и угнетают противовирусный иммунный ответ [12].

ВПГ нарушает созревание дендритных клеток. Инфицированные дендритные клетки не могут полноценно стимулировать выработку цитокинов и не чувствительны к хемокинам. В результате нарушается миграция клеток в лимфатическую систему [19].

Местом репликации ВПГ служат Т-лимфоциты. На первых стадиях острой ГВИ отмечены подавление общей и специфической иммунореактивности Т-лимфоцитов, их последующая деструкция и гибель, ведущая к лимфопении.

ВПГ подавляет функцию макрофагов. Известно, что зрелые моноциты и макрофаги непермиссивны для ВПГ и являются факторами, ограничивающими инфекцию. Однако в физиологически незрелых моноцитах возможна репликация ВПГ на стадии их дифференцировки [7].

Вирусы герпеса кодируют в своих генах несколько белков – антагонистов интерферона (ИФН). Белок, названный «immediate-early protein», необходим для формирования резистентности ВПГ к ИФН-α [18].

ВПГ стимулирует выработку интелейкина-10 (ИЛ-10), который индуцирует пролонгированную невосприимчивость Т-клеток (Th1-тип CD4+), прямо и косвенно подавляя их функцию [12].

ВПГ стимулирует выработку мононуклеарами крови человека трансформирующего фактора рости β, который снижает антигенспецифическую клеточную активацию, вследствие чего подавляется противовирусный иммунный ответ.

Таким образом, рецидивирующая ГВИ рано или поздно приводит к развитию функциональной недостаточности и формирует вторичное иммунодефицитное состояние. Поэтому в настоящее время ГВИ принято считать вирус-индуцированным иммунодефицитом. Изучение врожденных и специфических механизмов защиты считается важным и может иметь значимость для предупреждения развития тяжелой системной инфекции [12, 14, 19].

Первая линия защиты представлена врожденными факторами (клетки моноцитарно-макрофагального ряда, естественные киллеры). Активация комплемента ускоряет мобилизацию и способствует направленному движению клеток к очагу воспаления. Быстро нарабатывается ИФН-α/β, что переводит чувствительные клетки в состояние резистентности к ВПГ, под их влиянием повышается функциональная активность макрофагов и естественных киллеров, в результате чего инфицированные клетки разрушаются. Эта система защиты вступает в действие с первых дней контакта с вирусными антигенами (см. рисунок) [12, 14].

Фаза позднего специфического воздействия начинается с переработки антигена и представления его макрофагами Т- и В-лимфоцитам с дальнейшей дифференциацией последних в плазматические антителообразующие клетки. Синтезирующиеся антитела обеспечивают связывание внеклеточного вируса. Кроме того, происходит секреция цитокинов активированными макрофагами (ИЛ-1, фактор некроза опухоли – ФНО) и лимфоцитами (ИЛ-2 и др.). Типоспецифический иммунный ответ формируется в течение 14–28 дней после первого контакта клеток с антигенами ВПГ. Ф...

И.Н. Зуйкова, А.Е. Шульженко, Р.В. Щубелко