Корректор энергетического метаболизма Милдронат®: взаимосвязь механизмов действия и терапевтических эффектов

В статье подробно рассматриваются механизмы действия мельдония (Милдронат®). Подчеркивается, что изучение этих механизмов может позволить существенно расширить сферу применения препарата. В частности, указывается, что метаболическая цитопротекция, вызываемая Милдронатом®, является одним из перспективных направлений в лечении хронической ишемии нижних конечностей, а улучшение эндотелиальной функции при приеме этого препарата представляется важным патогенетическим звеном в улучшении функциональных возможностей таких пациентов. Обсуждаются перспективы применения Милдроната® при сахарном диабете и таких тяжелых осложнениях этого заболевания, как диабетические невропатия и нефропатия.

Общеизвестно, что в перечне фармакологических средств присутствует значительное количество медицинских препаратов, которые классифицируются в зависимости от механизма действия. Например, механизмы действия β-адреноблокаторов, антагонистов кальция и ряда других средств известны, основательно изучены и, следовательно, клиницисту сравнительно легко прогнозировать результат их применения конкретным пациентом. Однако нельзя утверждать, что этот тезис верен во всех случаях, даже когда препарат в клинике известен годами. Сказанное легко отнести к т.н. парциальным ингибиторам β-окисления жирных кислот (p-FOX inhibitors), которые или тормозят скорость окисления жирных кислот (ЖК) в митохондриях (например, триметазидин), или ограничивают транспорт ЖК через мембраны митохондрий (мельдоний). В свое время в рекомендации Европейского общества кардиологов как корректоры энергетического метаболизма с доказанным антиангинальным эффектом были включены триметазидин (Preductal MR®) и ранолазин. Однако в ходе детальных исследований оказалось, что ранолазин (Ranexa®) воздействует на метаболизм миокарда в сравнительно больших дозах, тогда как в терапевтических дозах действие препарата связано с селективной ингибицией позднего тока ионов натрия в клетки миокарда. Снижение внутриклеточного накопления натрия ведет к уменьшению избытка внутриклеточных ионов кальция. Это уменьшает внутриклеточный ионный дисбаланс при ишемии. Уменьшение избытка внутриклеточного кальция способствует расслаблению миокарда и, таким образом, снижает диастолическое напряжение стенки желудочков [1]. За счет последнего эффекта улучшается коронарный кровоток, поскольку заполнение коронарных артерий происходит в диастолу. Клиническими свидетельствами торможения позднего натриевого тока под действием ранолазина служат значительное укорочение интервала QTc (QTc – корригированное значение QT с учетом частоты сердечных сокращений) и положительное влияние на диастолическое расслабление.

Таким образом, препарат, действие которого в условиях ишемии миокарда первоначально отнесли к торможению окисления свободных ЖК (СЖК), в результате скрупулезных исследований завоевал специфическую нишу в лечении ишемической болезни сердца (ИБС).

Вышесказанное подтверждает, что во многих случаях имеет смысл исследовать механизмы действия давно известных лекарств в тесной взаимосвязи с клинической практикой.

Механизмы действия Милдроната®

Сказанное в полной мере можно отнести и к истории исследования механизмов действия мельдония (Милдронат®). Первоначально «точка приложения» Милдроната® была связана с торможением проникновения СЖК в митохондриях. Почему?

Потому что в условиях ишемии возникает гипоксия миокарда с недостаточным производством энергии. При ишемии, особенно в острых ситуациях, запускается каскад биохимических изменений в тканях: увеличиваются уровни адреналина и норадреналина, СЖК, стероидных гормонов в крови, глюкозы и снижается уровень инсулина в плазме крови. В этом каскаде биохимических изменений самый опасный – прирост уровня СЖК, который индуцируется увеличенным уровнем катехоламинов. Возросшая концентрация СЖК увеличивает потребность к кислороде, ибо СЖК: а) тормозят способность кардиомиоцитов использовать другие ресурсы производства энергии – глюкозы, лактата и пирувата (равновесие Randle) [2]; б) усиливают прием и окисление СЖК (равновесие Randle); в) тормозят транспорт АТФ и его использование.

Таким образом, СЖК в условиях ишемии увеличивают дефицит энергии в миокарде.

Милдронат® представляет собой структурный аналог γ-бутиробетаина (ГББ) [3], поэтому является конкурентным ингибитором ГББ-гидроксилазы – последнего фермента в цепи биосинтеза карнитина в организме человека и животных. Вследствие этого препарат обратимо снижает концентрацию карнитина как в плазме крови, так и в цитозоле и митохондриальном матриксе.

Снижение уровня карнитина оказывает двоякое влияние на организм человека. Oграниченная доступность карнитина в цитозоле снижает скорость активации и транспорта длинноцепочечных ЖК к месту их окисления в митохондриях. Иначе говоря, в условиях ишемии Милдронат® замедляет скорость проникновения и накопления длинноцепочечных ЖК в митохондриях, предотвращая таким образом блокаду тра...

В.Я. Дзерве