Корректор энергетического метаболизма Милдронат®: взаимосвязь механизмов действия и терапевтических эффектов

18.10.2017
Просмотров: 314

Институт кардиологии и регенеративной медицины Университета Латвии

В статье подробно рассматриваются механизмы действия мельдония (Милдронат®). Подчеркивается, что изучение этих механизмов может позволить существенно расширить сферу применения препарата. В частности, указывается, что метаболическая цитопротекция, вызываемая Милдронатом®, является одним из перспективных направлений в лечении хронической ишемии нижних конечностей, а улучшение эндотелиальной функции при приеме этого препарата представляется важным патогенетическим звеном в улучшении функциональных возможностей таких пациентов. Обсуждаются перспективы применения Милдроната® при сахарном диабете и таких тяжелых осложнениях этого заболевания, как диабетические невропатия и нефропатия.

Общеизвестно, что в перечне фармакологических средств присутствует значительное количество медицинских препаратов, которые классифицируются в зависимости от механизма действия. Например, механизмы действия β-адреноблокаторов, антагонистов кальция и ряда других средств известны, основательно изучены и, следовательно, клиницисту сравнительно легко прогнозировать результат их применения конкретным пациентом. Однако нельзя утверждать, что этот тезис верен во всех случаях, даже когда препарат в клинике известен годами. Сказанное легко отнести к т.н. парциальным ингибиторам β-окисления жирных кислот (p-FOX inhibitors), которые или тормозят скорость окисления жирных кислот (ЖК) в митохондриях (например, триметазидин), или ограничивают транспорт ЖК через мембраны митохондрий (мельдоний). В свое время в рекомендации Европейского общества кардиологов как корректоры энергетического метаболизма с доказанным антиангинальным эффектом были включены триметазидин (Preductal MR®) и ранолазин. Однако в ходе детальных исследований оказалось, что ранолазин (Ranexa®) воздействует на метаболизм миокарда в сравнительно больших дозах, тогда как в терапевтических дозах действие препарата связано с селективной ингибицией позднего тока ионов натрия в клетки миокарда. Снижение внутриклеточного накопления натрия ведет к уменьшению избытка внутриклеточных ионов кальция. Это уменьшает внутриклеточный ионный дисбаланс при ишемии. Уменьшение избытка внутриклеточного кальция способствует расслаблению миокарда и, таким образом, снижает диастолическое напряжение стенки желудочков [1]. За счет последнего эффекта улучшается коронарный кровоток, поскольку заполнение коронарных артерий происходит в диастолу. Клиническими свидетельствами торможения позднего натриевого тока под действием ранолазина служат значительное укорочение интервала QTc (QTc – корригированное значение QT с учетом частоты сердечных сокращений) и положительное влияние на диастолическое расслабление.

Таким образом, препарат, действие которого в условиях ишемии миокарда первоначально отнесли к торможению окисления свободных ЖК (СЖК), в результате скрупулезных исследований завоевал специфическую нишу в лечении ишемической болезни сердца (ИБС).

Вышесказанное подтверждает, что во многих случаях имеет смысл исследовать механизмы действия давно известных лекарств в тесной взаимосвязи с клинической практикой.

Механизмы действия Милдроната®

Сказанное в полной мере можно отнести и к истории исследования механизмов действия мельдония (Милдронат®). Первоначально «точка приложения» Милдроната® была связана с торможением проникновения СЖК в митохондриях. Почему?

Потому что в условиях ишемии возникает гипоксия миокарда с недостаточным производством энергии. При ишемии, особенно в острых ситуациях, запускается каскад биохимических изменений в тканях: увеличиваются уровни адреналина и норадреналина, СЖК, стероидных гормонов в крови, глюкозы и снижается уровень инсулина в плазме крови. В этом каскаде биохимических изменений самый опасный – прирост уровня СЖК, который индуцируется увеличенным уровнем катехоламинов. Возросшая концентрация СЖК увеличивает потребность к кислороде, ибо СЖК: а) тормозят способность кардиомиоцитов использовать другие ресурсы производства энергии – глюкозы, лактата и пирувата (равновесие Randle) [2]; б) усиливают прием и окисление СЖК (равновесие Randle); в) тормозят транспорт АТФ и его использование.

Таким образом, СЖК в условиях ишемии увеличивают дефицит энергии в миокарде.

Милдронат® представляет собой структурный аналог γ-бутиробетаина (ГББ) [3], поэтому является конкурентным ингибитором ГББ-гидроксилазы – последнего фермента в цепи биосинтеза карнитина в организме человека и животных. Вследствие этого препарат обратимо снижает концентрацию карнитина как в плазме крови, так и в цитозоле и митохондриальном матриксе.

Снижение уровня карнитина оказывает двоякое влияние на организм человека. Oграниченная доступность карнитина в цитозоле снижает скорость активации и транспорта длинноцепочечных ЖК к месту их окисления в митохондриях. Иначе говоря, в условиях ишемии Милдронат® замедляет скорость проникновения и накопления длинноцепочечных ЖК в митохондриях, предотвращая таким образом блокаду транспорта АТФ из митохондрий в цитозоль, а также препятствуя нарушению целостности митохондриальных мембран из-за разрушающих свойств активированных ЖК (ацилкарнитина и ацил-КоА) [4]. Вследствие ограниченного транспорта и окисления ЖК в митохондриях их концентрация в цитозоле увеличивается, что служит сигналом включения альтернативного пути производства энергии путем аэробного гликолиза.

Следует отметить, что Милдронат® [5] – единственное в мире лекарственное средство, снижающее уровень карнитина в организме человека.

Описанный выше механизм действия Милдроната® доказан в ходе клинических исследований, в которых строго соблюдались принципы и требования «доказательной медицины» и которые опубликованы в течение последних лет.

В частности, всем критериям «доказательной медицины» соответствуют два знаменательных исследования применения Милдроната® при ИБС, результаты которых были опубликованы ранее [6–8]:

– клиническое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование II фазы MILSS I (окончено в 2010 г.) «Эффективность и безопасность Милдронатa® при лечении пациентов со Стабильной Стенокардией» с 5 параллельными группами пациентов. Исследования проводились на 512 пациентах в 74 центрах 4 стран длительностью 3 месяца;

– клиническое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование III фазы MILSS II (окончено в 2009 г.). Продолжительность лечения – 12 месяцев, проведено в 37 центрах 4 стран, включило 278 пациентов с ИБС (стабильная стенокардия).

Результаты исследования MILSS II продемонстрировали, что стандартная терапия в сочетании с применением Милдроната® повышает толерантность пациентов к функциональной нагрузке, увеличивает уровень максимальной достигнутой функциональной нагрузки и продолжительность ее выполнения до возникновения приступа стенокардии и депрессии сегмента ST, а также улучшает качество жизни больных ИБС. При длительном приеме (до 12 месяцев) Милдронат® характеризовался благоприятным профилем безопасности, в т.ч. у пациентов пожилого возраста.

Таким образом, результаты проведенных иследований позволяют сделать общее заключение: применение Милдроната® пациентами со стабильной стенокардией позволяет значительно снизить частоту ангинальных приступов, существенно уменьшить их потребность в короткодействующих нитратах, повысить переносимость физической нагрузки, улучшить эндотелиальную функцию сосудов, что приводит к улучшению качества жизни больных.

Следовательно, данные клинических исследований об улучшении работоспособности сердечной мышцы пациентов с ИБС убедительно подтверждают тезис, согласно которому механизмы действия Милдроната® действительно связаны с «переструктуризацией» энергетического обмена веществ и цитопротекцией в условиях ишемии.

Под влиянием Милдроната® в плазме крови увеличивается концентрация предшественника карнитина ГББ, который, и прежде всего его эфиры, способствует биосинтезу NO – окиси азота, основного фактора, регулирующего тонус сосудов и также влияющего на агрегацию тромбоцитов и эластичность эритроцитов. Было показано, что эфиры ГББ обладают мощным ацетилхолин-подобным действием на тонус кровеносных сосудов. Таким же эффектом обладают и эфиры Милдроната®.

Следовательно, существуют карнитин-независимые эффекты Милдроната®, обусловливающие его положительное действие на микроциркуляцию.

Необходимо подчеркнуть, что характерной особенностью NO является способность быстро (менее чем за 5 секунд) диффундировать через мембрану синтезировавшей его клетки в межклеточное пространство и легко (без участия рецепторов) проникать в клетки-мишени. Внутри клетки он активирует одни и ингибирует другие ферменты, участвуя в регуляции клеточных функций и фактически действуя как локальная сигнальная молекула. NO – очень мощный вазодилататор, который синтезируется в эндотелии сосудистой стенки, быстро проникает в субэндотелиальное пространство и влияет на гладкомышечные клетки сосудов. Молекула NO по гуанилатциклазному механизму снижает содержание внутриклеточного кальция. Это приводит к расслаблению гладкомышечных клеток сосудов, улучшению микроциркуляции и эндотелиальной функции [9].

Подтверждением вышеописанного механизма действия Милдроната® служат результаты двух рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований [10, 11].

В первом из них было изучено влияние Милдроната® на эндотелийзависимую вазодилатацию у больных хронической сердечной недостаточностью (ХСН). Были обследованы 30 пациентов с симптомной, гемодинамически стабильной ХСН, получавших стандартную терапию (диуретик, ингибитор АПФ, β-адреноблокатор), а также 30 клинически здоровых лиц сопоставимого возраста. Всем обследованным проведена манжеточная проба с УЗИ-регистрацией диаметра плечевой артерии в исходном состоянии и в фазе реактивной гиперемии. Пациентам с ХСН указанная проба проведена с соблюдением условий двойного слепого контроля: а) до и после инфузии 100 мл изотонического раствора NaCl (плацебо); б) до и после инфузии 1000 мг Милдроната® в 100 мл изотонического раствора NaCl. Относительный прирост диаметра плечевой артерии (%ΔД) во время реактивной гиперемии у пациентов с ХСН по сравнению с контролем был снижен (p<0,01). После инфузии Милдроната® наблюдали существенное возрастание %ΔД в фазе реактивной гиперемии (с 8,6±0,8% от исходного состояния до14,4±0,9%; р<0,001), в то время как после инфузии плацебо достоверная динамика %ΔД отсутствовала (9,3±0,7 и 10,4±0,8%; р>0,05).

Эти данные позволили заключить, что Милдронат® улучшает эндотелийзависимую вазодилатацию у пациентов с гемодинамически стабильной ХСН.

Второе исследование (MI&CI – Mildronate® – Efficacy And Safety In Patients With Intermittent Claudication) было посвящено оценке эффективности и безопасности терапии Милдронатом® в дозе 500 мг 2 раза в сутки в сочетании со стандартной терапией пациентов с болезнью периферических артерий в течение 24 недель. В исследование были включены 62 пациента со стабильными симптомами перемежающейся хромоты. Исходно и через 4, 12 и 24 недели применения Милдроната® или плацебо всем больным проведен тредмилтест по стандартному протоколу. Первичным критерием служило изменение абсолютной дистанции до возникновения симптомов перемежающейся хромоты через 24 недели лечения. По мере продолжения лечения в обеих группах (Милдронат® и плацебо) эта дистанция увеличивалась, причем ее приросты на этапах исследования были существенно больше у больных, получавших Милдронат®. Среднее значение прироста дистанции до перемежающейся хромоты после 24 недель лечения по сравнению с началом исследования (визит рандомизации) в группе Милдроната® было 231,22±179,02 метра (+62,3%), а у пациентов группы плацебо оно составило 126,67±120,72 метра (+34,4%). Различие между группами лечения было статистически значимым (р=0,026). Особо следует отметить, что были получены доказательства сохранения эффекта Милдроната® при болезни периферических артерий и после прекращения приема препарата. Разница в дистанции до развития перемежающейся хромоты между группами сохранялась и через месяц после прекращения терапии: в группе Милдроната® дистанция ходьбы имела тенденцию к дальнейшему увеличению, в то время как у больных, принимавших плацебо, результаты тредмил-теста ухудшились. В группе Милдроната® отмечено увеличение средней длины дистанции на 19,68 метра, а в группе плацебо – ее снижение на 31,43 метра. Различие между группами лечения было статистически значимым (р=0,032).

Таким образом, метаболическая цитопротекция является одним из перспективных направлений в лечении хронической ишемии нижних конечностей, а улучшение эндотелиальной функции представляется важным патогенетическим звеном в улучшении функциональных возможностей таких пациентов.

Перспективы применения Милдроната® при сахарном диабете

В настоящее время коморбидность – наиболее актуальная проблема во многих высокоразвитых странах, где число коморбидных больных уже велико и возрастает с каждым годом. Клиницистам хорошо известна четверка: ИБС, артериальная гипертензия, сахарный диабет (СД) 2 типа и ХСН, которых связывает тесное патогенетическое взаимодействие. Для этих состояний характерны дисфункция эндотелия с присущими ей вазоконстрикторными и протромботическими реакциями, нарушения микроциркуляции, ишемизация и нарушения метаболизма тканей.

СД является одним из ведущих факторов риска развития нарушений функционирования сердца и сосудов, в основе которых лежит изменение метаболизма клеток. СД ухудшает течение ИБС и артериальной гипертензии, способствуя дисфункции эндотелия, ускоряя процесс атеросклероза коронарных и магистральных артерий, усугубляя процессы гипоксии в миокарде, усиливая оксидативный стресс на фоне снижения активности систем антиоксидативных ферментов.

Поскольку нарушения обмена углеводов коррелируют с развитием сердечно-сосудистых заболеваний, в частности ХСН, попытки применения корректоров метаболизма у пациентов с этими заболеваниями и СД являются вполне обоснованными и необходимо дальнейшее изучение механизмов их действия.

Выдвинутый в начале статьи тезис о том, что исследование механизмов действия препарата значительно расширяет спектр его клинического применения, наглядно подтверждают последние исследования механизмов действия Милдроната® в условиях СД 2 типа.

Поскольку одним из механизмов действия Милдроната® является стимуляция гликолиза, была выдвинута гипотеза, согласно которой он может влиять на процесс развития СД [12]. В основе этого тезиса лежат результаты исследования на экспериментальных моделях. Показано, что после введения Милдроната® в крови крыс значительно снижается уровень карнитина и увеличивается уровень ГББ, что приводит к уменьшению скорости окисления ЖК и усилению метаболизма глюкозы, обеспечивая противодиабетическое действие препарата [13].

Другие экспериментальные исследования показали, что Милдронат®:

  • стимулирует потребление инсулинозависимой глюкозы в изолированном сердце мыши;

  • усиливает экспрессию некоторых генов и энзимов, вовлеченных в метаболизм глюкозы;

  • усиливает воздействие инсулина и ускоряет окисление глюкозы в сердце крысы в условиях гипоксии;

  • увеличивает чувствительность тканей к инсулину;

  • оказывает нефропротективное действие в условиях гипергликемии;

  • противодействует факторам патогенеза диабетической кардиомиопатии.

Результаты приведенных экспериментальных исследований позволяют прогнозировать целесообразность применения Милдроната® больными СД. Сразу следует сказать, что в настоящее время в распоряжении клиницистов нет достаточных данных клинических рандомизированных исследований, соответствующих принципам «доказательной медицины», подкрепляющих это утверждение. Однако существующие клинические исследования указывают на необходимость проведения работ в указанном направлении для решения вопроса о целесообразности применения Милдроната® при СД и его осложнениях.

Выше уже было указано, что Милдронат® способствует улучшению функции эндотелия [10], расширению сосудов у пациентов с ПБА. Эти факты в свою очередь позволяют прогнозировать уменьшение проявлений макроангиопатий у пациентов с СД. Следовательно, назначение Милдроната® при диабетической ангиопатии конечностей в рамках вспомогательной терапии следует считать вполне оправданным.

Улучшение мозгового кровообращения также является приоритетом при лечении пациентов с СД, поскольку гипергликемия, как известно, усиливает последствия ишемии и гипоксии. В нескольких исследованиях подтверждено антиоксидативное и гипогликемическое действия Милдроната®, что позволяет рекомендовать препарат пациентам с нарушениями мозгового кровообращения и СД [16, 14].

В клинических исследованиях, посвященных влиянию Милдроната® на функцию сердца при ХСН и ИБС в сочетании с СД, однозначно показана целесообразность применения Милдроната® в указанной ситуации, о чем свидетельствует снижение частоты ангинальных приступов, существенное уменьшение потребности пациентов в короткодействующих нитратах, уменьшение проявлений ХСН и улучшение систолической и диастолической функций миокарда [16, 17].

В некоторых специально спланированных исследованиях пациентов с кардиоваскулярной патологией (ИБС, ХСН) и СД 2 типа установлено, что Милдронат®, благоприятно влияя на функцию сердца, параллельно воздействует на течение СД. Так, после 16-недельной терапии с добавлением Милдроната® уровень гликированного гемоглобина снизился у больных на 12 против 3% в контрольной группе. Одновременно отмечено значительное снижение уровней триглицеридов (на 26,9%) и липопротеидов низкой плотности (на 27,1%) по сравнению с -7,7 и -8,3% соответственно в контрольной группе [18].

Диабетическая невропатия (ДНП) – одно из наиболее серьезных и тяжелых осложнений СД, возникающих у 8–26% больных и требующих применения специальной терапии. Как известно, рекомендованные при ДНП антидепрессанты, противоэпилептические и некоторые другие средства далеко не всегда достаточно эффективно устраняют невропатическую боль, причем их применение может быть сопряжено с рядом нежелательных явлений [19]. Перспективность применения Милдроната® для смягчения проявлений ДНП обоснована результатами некоторых экспериментальных и клинических исследований [12].

Например, экспериментально доказано, что Милдронат® полностью предупреждает развитие ДНП у крыс со стрептозотоциновым диабетом, а в клинике установлено, что 3-месячное применение препарата в дозе 1 г/ сут в дополнение к основной противодиабетической терапии благоприятно влияет на течение ДНП. Результаты электромиографических исследований показали, что совместное применение Милдроната® и α-липоевой кислоты на фоне стандартной терапии СД с целью уменьшения симптоматики ДНП более эффективно, чем назначение одной α-липоевой кислоты: скорость проведения импульсов в моторных и сенсорных нервах после 12-недельной терапии была значительно больше в группе пациентов, получавших Милдронат® и α-липоевую кислоту.

Представленные данные позволяют сделать осторожное заключение: под влиянием Милдроната® смягчаются проявления невропатических болей и парестезии в конечностях.

Диабетическая нефропатия – очень серьезное осложнение СД. До настоящего времени известны лишь немногие попытки изучения эффектов Милдроната® при этой патологии. Высказано предположение о нефропротективном действии Милдроната®, основанное на данных о прямом действии препарата на метаболизм нефроцитов [20]. Усиление гломерулярной фильтрации, снижение уровня креатинина и микроальбуминурии у пациентов с СД 2 типа и ХСН при применении Милдроната® в дозе 1 г в день показаны в исследовании авторов из Волгоградского университета [21].

Таким образом, результаты ряда клинических исследований подтверждают данные экспериментальных исследований о широком спектре механизмов действия Милдроната® и позволяют предполагать целесообразность применения этого препарата в составе комбинированной терапии СД 2 типа. Однако с позиций «доказательной медицины» для подкрепления этого необходимо проведение крупных рандомизированных клинических исследований.

Список литературы

1. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_ docs/label/2016/021526s029lbl.pdf

2. Randle P. Regulatory interactions between lipids and carbohydrates: the glucose fatty acid cycle after 35 years. Diabetes Metab. Rev. 1998;14:263–83.

3. Simkhovich, B.Z., Shutenko, Z.V., Meirena D.V., Khagi K.B., Mezapuķe R.J., Molodchina T.N., Kalviņs I.J., Lukevics E. 3-(2,2,2trimethylhydrazinium)propionate (THP) – a novel gamma-butyrobetaine hydroxylase inhibitor with cardioprotective properties. Biochem. Pharmacol. 1988;37:195–202.

4. Spaniol M., Brooks H., Auer L., Zimmermann A., Solioz M., Stieger B., Krähenbühl S. Development and characterization of an animal model of carnitine deficiency. Eur. J. Biochem. 2001;268:1876–87.

5. Liepinsh E., Konrade I., Skapare E. Pugovics O., Grinberga S., Kuka J., Kalvinsh I., Dambrova M. Mildronate treatment alters γ-butyrobetaine andlcarnitine concentrations in healthy volunteers. J. Pharm. Pharmacol. 2011;63(9):1195–201.

6. Михин В., Хлебодаров Ф. Перспективы применения милдроната у больных с сердечно сосудистой патологией. Российский кард. журн. 2010;4(84):58–68.

7. Dzerve V, Matisone D., Pozdnyakov Y., Oganov R. Mildronate improves the exercise tolerance in patients with stable angina. Seminars in Cardiovascular medicine. 2010,16:3.

8. Dzerve V. A dose-dependent improvement in exercise tolerance in patients with stable angina treated with mildronate: a clinical trial «MILSS I». Medicina (Kaunas). 2011;47(10):32–9.

9. Dzērve V., Kalviņš I. Mildronāts kardioloģijā. Grindeks, 2013. 68 p.

10. Dzerve V., Matisone D., Kukulis I. ,et al. p-FOX inhibition increases the exercise tolerance of patients with Peripheral Arterial Disease: the Mildronate study” Seminars in Cardiovascular medicine, 2011,17:3.

11. Sokolovska J., Kalviņš I. Mildronāts® 2.tipa cukura diabēta ārstēšanā. Grindeks, 2013. 38 p.

12. Liepinsh E., Vilskersts R., Zvejniece L., Svalbe B., Skapare E., Kuka J., Cirule H., Grinberga S., Kalvinsh I., Dambrova M. Protective effects of mildronate in an experimental model of type 2 diabetes in Goto-Kakizaki rats. Br. J. Pharmacol. 2009;157:1549–56.

13. Воронков Л.Г., Шкурат И.А., Луцак Е.А. Влияние Милдроната на эндотелий-зависимую вазодилатацию у больных хронической сердечной недостаточностью: двойное слепое перекрестное исследование. Рационал. фармакотерапия в кардиол. 2008;2:38–40.

14. Суслина З.А., Федорова Т.Н. Максимова М.Ю. Ким Е.К. Антиоксидантная активность милдроната и L-карнитина при лечении пациентов с цереброваскулярными заболеваниями. Экспер. клин. фарм. 2003;66(3):32–35.

15. Лемешко Е.Х., Верлан Н.В., Колесниченко Л.С. Способ прогнозирования эффективности лечения больных хронической ишемией мозга и сахарным диабетом 2 типа фармакологическим препаратом милдронат патент на изобретение RUS 2427367 18.03.2010.

16. Горюцкий В.Н., Тепляков А.Т., Лукинов А.В. и др. Эффективность применения селективного β1-блокатора небиволола и цитопротектора милдроната при лечении больных ишемической болезнью сердца, отягощенной сахарным диабетом 2-го типа. Сибирский мед. журнал (г. Томск). 2009;24(4–2):55–61.

17. Стаценко М.Е., Туркина С.В., Беленкова С.В. Возможности применения милдроната у больных хронической сердечной недостаточностью с сахарным диабетом 2 типа и автономной кардиальной нейропатией. Росс. кардиол. журнал, 2009;3(77):69–75.

18. Стаценко М.Е., Туркина С.В., Беленкова и др. Влияние милдроната в составе комбинированной терапии хронической сердечной недостаточности у больных сахарным диабетом 2 типа на углеводный, липидный обмен и показатели оксидативного стресса. Российский кардиологический журнал. 2010;2(82):45–51.

19. Ziegler D. Painful diabetic neuropathy: treatment and future aspects. Diabetes Metab. Res. Rev. 2008;24(Suppl 1):S52–57.

20. Стаценко М.Е., Беленкова С.В., Спорова О.Е., Шилина Н.Н. Применение милдроната в комбинированной терапии хронической сердечной недостаточности в постинфарктном периоде у больных сахарным диабетом 2-го типа. Клин. мед. 2007;7:9–42.

21. Стаценко М.Е., Туркина С.В., Толстов С.Н. Место p-fox-ингибиторов свободных жирных кислот в комбинированной терапии сердечно-сосудистых осложнений у больных сахарным диабетом 2 типа. Российский кардиологический журнал. 2011;2(88):102–10.

Об авторах / Для корреспонденции

Автор для связи: В.Я. Дзерве – Институт кардиологии и регенеративной медицины Университета Латвии

Нет комментариев

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь