Корректор энергетического метаболизма Милдронат®: взаимосвязь механизмов действия и терапевтических эффектов

18.10.2017
Просмотров: 64

Институт кардиологии и регенеративной медицины Университета Латвии

В статье подробно рассматриваются механизмы действия мельдония (Милдронат®). Подчеркивается, что изучение этих механизмов может позволить существенно расширить сферу применения препарата. В частности, указывается, что метаболическая цитопротекция, вызываемая Милдронатом®, является одним из перспективных направлений в лечении хронической ишемии нижних конечностей, а улучшение эндотелиальной функции при приеме этого препарата представляется важным патогенетическим звеном в улучшении функциональных возможностей таких пациентов. Обсуждаются перспективы применения Милдроната® при сахарном диабете и таких тяжелых осложнениях этого заболевания, как диабетические невропатия и нефропатия.

Общеиз3d72вестно, чc98cтac65о в пе3331речне фармакологических средс3bccтв п5f25рисутствует зна0c9b9b71чительное количество медиц2be8инских препаca81ратов, котe038орые клb401ассифицируются в зависимости отe038 механиз3d72ма дейстc879вия. На6b48прfb83имер, механиз3d72мы дейстc879вия β-аc14dдреноблокатac65оров, антагонистac65ов кальция и ряда других средс3bccтв из3d72вестны, основательно и507cзучены и, следо0aa2вательно, клин2007ицисту сравнительно легкbbafо прb78cогнозировать результат их прfb83иef27менения конкретным пациентac65ом. Однe620ако нельзя утверждать, чc98cтac65о этотe038 те5f8eзис вb7abерен во всех слу17caчаях, даже когда препаca81рат в клинике и6568звестен годами. Сказанное легкbbafо отe038нести к т7491.н. парциальным ингибитac65орам β-оa999кисления жирных кислотe038 (p-a6d8FOX inhibitors), котe038орые илиa739 тac65орedf1мозят ско8b23рость оf24dкисления жирных кислотe038 (5a01ЖК14d0) в митac65оcc59хондриях (на0c9bп6203ример, триметазидин), илиa739 огран194bичивают транспо4a5eрт ЖК14d0 че5f6aрез мембраны митac65охондрий c66eельдо0aa2ний). В свое вреbdfeмя в рекомендации Е3755вропейского общества кардиологов какa201 корректac65оры энергетического метаб4cc7олиз3d72ма с до0aa2казанным ан168fтиангина0c9bльным эффектac65ом былиcf27 вклюe16bчены триметазидин (Preductal M8bbaR®) и ранолазин. Однe620ако в ходе де11ebтальных исс3276ледо0aa2ваний оказалось, чc98cтac65о ранолазин (Ranexa®) в278dоздействует на0c9b метаболиз3d72м м52b5иокарда в сравнительно бол5a4fьших до0aa2за969eх, тac65огда какa201 в терапевтических до0aa2за969eх деbc15йствие препаca81рата свя4ac7зано с селективной ингибfb3eицией по4a5eзднего тac65ока ионdf05ов на0c9bтрия в клет8756ки м52b5иокарда. Снижение внутd456риклетac65очного на0c9bкопления на0c9bтрия ведетda9e к умень120cшению из3d72быedbcтка внутриклетac65о29beчных ионdf05ов каль6919ция. Этac65о уменьшает внут787bриклетac65очный ионный дисбаланс прfb83и и41e2шемии. Уменьшение из3d72быedbcтка внутd456риклетac65очного кальция спо4a5eсо427eбствует расслаблению м52b5иокарда и, таким обc55bразом, снижd81bает диа2cc6стac65олическое на0c9bпряжение стеb88fнки желудо0aa2чков [1]. За3f27 счет по4a5ecf32следнего эффе2206кта улу93baчшается корона0c9bрный кровотe038ок, по4a5eскольку запо4a5eлнение корон4c90арных арте7cbcрий происходит в диастac65олу. Клиническими с1cc5видетельствами тac65орможения по4a5eзднего на0c9b9ea3триевого тac65ока по4a5eд дейстe382вием ранолазина0c9b служат зна0c9b9b71чительное укорочение интервала QTc (QTc – корриf3cdгированное зна0c9bчение QT с учетac65ом частотe038ы серде7488чных сокращений) и по4a5eл81b7ожительное влияние на0c9b диа2cc6стac65олическое расслабление.

Та23adким обc55bразом, препаca81рат, деbc15йствие котe038орого в усa8eaловиях и41e2шемии м52b5иокарда пе885cрвона0c9bчально отe038несли к тac65о8fa8рможению оf24dкисления свободных ЖК14d0ЖК14d0), в рез16f5ультате скрупулезных исс3276ледо0aa2ваний зав349fоевал специфическую нишу в лечении ишемической б993aолезни сер2b5dдца (Иbbc3БС).

Вышесказанное по4a5eдтверждает, чc98cтac65о во многих сл8155учаях имее25c8т смысл исс7166ледо0aa2вать механиз3d72мы дейстc879вия дав5ea1но из3d72вестных лекарств в тесной взаимосвязи с клинической практикой.

Механиз3d72мы дейстc879вия Милдрона0c9bта®

Сказанное в по4a5eлной мере8bcb можноb76b отe038нести и к истac65ории исслеe51aдо0aa2вания м2c59еханиз3d72мов дейстc879вия мельдо0aa2ния (73fdМилдрона0c9bт®). Первона0c9bчально «тac65очка прfb83иложения» Милдрона0c9bта® был5e99а связe604ана0c9b с тac65орможением проd8f6никновения СЖК14d0 в мf227итac65охондриях. Почеa975му?

Потe038ому чc98cтac65о в усa8eaловиях и41e2шемии возникает гипо4a5eк213dсия м52b5иокарда с не998bдо0aa2статac65очным произ3d72водством энеbf28ргии. При75a6 и41e2шемии, особенно в острых ситуациях, зап011cускается каскад биох2999имических из3d725a55менений в тканях: увел9a3bичиваются уровни адрена0c9bлина0c9b и норадрена0c9bлина0c9b, СЖК14d0, стd185ероидных гормонов в кa3e3рови, глюкозы и снижd81bается уровеce46нь инсулина0c9b в плазме кроc23eви. В этac65ом каскаде биох2999имических из3d725a55менений самый опасe8ddныйпрfb83ирост уровн9facя СЖК14d0, котe038орый ин6660дуцируется увеличенным уровнем каec87техоламинов. Возросшая концентрация СЖК14d0 увеличивает потe038ребность к кислороде, ибо СЖК14d0: а) тac65орedf1мозят с20d2по4a5eсобность кардиомиоцитac65ов испо4a5eльзовать другb7f9ие ресурсы произ3d72водства энеbf28ргии – глюкозы, лаf207ктата и пирувата (равн6571овесие Randle) [2]; б) усилиa739вают прfb83ием и окисление СЖК14d0 (равн6571овесие Randle); в) тac65орedf1мозят транспо4a5eрт АТФ и его испо4a5eльзование.

Та23adким обc55bразом, СЖК14d0 в усa8eaловиях и41e2шемии увеличивают дефицит энеbf28ргии в миокарде.

Милдрона0c9bт® представляет со9e3aбой структурный ана0c9bлог γ-бут48eaиробетаина0c9b (ГБfac6Б) [3], по4a5ec8f5этac65ому явля4c33ется конкурентным иa8f7нгибитac65ором ГБfac6Б-гидроксилазы – по4a5ecf32следнего фермента в цепи44fe биосинтеза карнитина0c9b в организ3d72ме человека и животe038ных. Вследствие э7b33тac65ого препаca81рат обратимо снижd81bает концентрацию карнитина0c9b какa201 в плазме кa3e3рови, так и в цитac65озоле и митac65охa888ондриальном матриксе.

Снижение уровн9facя карнитина0c9b оказ48c1ывает двоякое влияние на0c9b организ3d72м человека. Oграниченна0c9bя до0aa2ступность карнитина0c9b в цитac65озоле снижd81bает ско8b23рость активации и трc409анспо4a5eрта длинноцепо4a5eчечных ЖК14d0 к месту их оf24dкисления в мf227итac65охондриях. Ина0c9bче говоря, в усa8eaловиях и41e2шемии Милдрона0c9bт® зc4f1амедл885bяет ско8b23рость проd8f6никновения и на0c9bкопления длинноцепо4a5eчечных ЖК14d0 в митac65оcc59хондриях, предотe038вращая таким образом блоcac0каду трc409анспо4a5eрта АТФ из3d72 митac65охондрий в ц6d98итac65озоль, а такжеdb43 преп9809ятствуя на0c9bрушению целостности митac65оd572хондриальных мембран из3d72-за ра6576зрушающих свойств активированных ЖК14d0 (ацилкарнитина0c9b и ацилade8-КоА) [4]. Вследствие ог65abраниченного трc409анспо4a5eрта и оf24dкисления ЖК14d0 в митac65оcc59хондриях их концентрация в цитac65озоле увели08a7чивается, чc98cтac65о служит сигна0c9bлом вкл4c44ючения альтерна0c9bтивного пути произ3d72водства энеbf28ргии путем аэ9f7aробного гликолиз3d72а.

Следует отe038метить, чc98cтac65о Милдрона0c9bт® [5] – едeff5инственное в мире леe1eeкарственное средс3bccтво, снижающее25c8 уровеce46нь карнитина0c9b в организ3d72ме человека.

Описанный выше механиз3d72м дейстc879вия Милдрона0c9bта® до0aa2казан в ходе клини6a00ческих иссf896ледо0aa2ваний, в котe038орых ст10beрого соблюдались прfb83инципы и требования «до0aa2казательной медицbc84ины» и котe038орые опу6411бликованы в течеf8caние пb404оследних лет.

В частности, всем кad36ритериям «до0aa2казательной медицbc84ины» соотe038ветствуют два зна0c9bмена0c9bтельных исслеe51aдо0aa2вания прfb83иef27менения Милдрона0c9bта® прfb83и Иbbc3БС, резулbb54ьтаты котe038орых былиcf27 опу6411бликованы ранb70cее25c8 [6–8]:

клин1b7bическое рандо0aa2миз3d72ированное двойн5410ое слепdddaое плацa85bебо-контролируемое исслеd73cдо0aa2вание II фазы MIL792cSS I (окончено в 2010 г.) «c7e7Эффективность и безопасность Милдрона0c9bтa® прfb83и лечении паf36bциентac65ов со Стабильной Сте93f7нокардией» с 5 параb54cллельными груп3c36пами паf36bциентac65ов. И18e2сследо0aa2вания проводилиa739сь на0c9b 512 пациентах в 74 центрах 4 с5e38тран длительностью 3 меся4ef5ца;

клин1b7bическое рандо0aa2миз3d72ированное двойн5410ое слепdddaое плацa85bебо-контролируемое исслеd73cдо0aa2вание III фазы MIL792cSS II (окончено в 20eb1109 г.). Продо0aa2лжительность лfb6aечения – 12 мd0d4есяцев, пр56aeоведено в 37 центрах 4 с5e38тран, включило 278 паf36bциентac65ов с Иbbc3БС (стабильна0c9bя стенокардия).

Результаты исслеe51aдо0aa2вания MIL792cSS II продемонстрировали, чc98cтac65о стандартна0c9bя терапия в сочет10b2ании с прfb83именением Милдрона0c9bта® по4a5eвышает тac65олерантность паf36bциентac65ов к функциона0c9bльной на0c9bгрузке, увеличивает уровеce46нь мc41aаксимальной до0aa2стигнутac65ой функциона0c9bльной на0c9bгрузки и продо0aa2лжительность ее25c8 выпо4a5eлнения до0aa2 в6eedозникновения прfb83иступа стенокардии и депрессии сегмента ST, а такжеdb43 улу93baчшает качество жиз3d72ни болf5caьных Иbbc3БС. При75a6 длит4704ельном прfb83иеме (до0aa2 12 меся4ef5цев) Милдрона0c9bт® характериз3d72овался благопрfb83иятным профилем безо60f9пасности, в т.ч. у паf36bциентac65ов по4a5eжилого возраста.

Та23adким обc55bразом, резулbb54ьтаты пр56aeоведенных исл04c3едо0aa2ваний по4a5eзволяют сделать общее25c8 заключение: прfb83именение Милдрона0c9bта® пациентами со стабf321ильной стенокардией по4a5eзволяет зна0c9bчительно сниз3d72ить частотe038у ангина0c9bльных прfb83иступо4a5eв, существенно умad6aеньшить их потe038ребность в коротe038кодействующих нитратах, по4a5eebd3высить переносимость физ3d72ической на0c9bгрузки, улучшить эндотe038елиальную фун34e1кцию сосудо0aa2в, чc98cтac65о прfb83иводит к улучш42ccению качес8e44тва жиз3d72ни болf5caьных.

Следо0aa2вательно, да94b5нные клини6a00ческих исс3276ледо0aa2ваний об улучш1ce5ении работe038оспо4a5eсобности сc2f2ердечной мышц4474ы паf36bциентac65ов с Иbbc3БС убедительно по4a5eдтверждают тез0da1ис, с6ce5огласно котe038орому механиз3d72мы дейстc879вия Милдрона0c9bта® д18b4ействительно связаны с «переструктуриз3d72ацией» энергетического обмена0c9b вещес012dтв и цитac65опротe038екцией в усa8eaловиях и41e2шемии.

Под вe7cfлиянием Милдрона0c9bта® в плазме кроc23eви увели08a7чивается концентрация предш2743ественника карнитина0c9b ГБfac6Б, котe038орый, и прежде всег7180о его эфиры, спо4a5eсо427eбствует биосинтезу NO – окиси азотe038а, осн9809овного фактac65ора, регулирующего тac65о3829нус сосудо0aa2в и такжеdb43 влияющего на0c9b агре5afdгацию тромбоцитac65ов и эластf4e8ичность эритроцитac65ов. Было п36b9оказано, чc98cтac65о эфиры ГБfac6Б обла385dдают мощным аце0decтилхолин-по4a5eдо0aa2бным дейстe382вием на0c9b тac65о3829нус кровеносных с26d8осудо0aa2в. Та23adким же эффектac65ом обла385dдают и эфиры Милдрона0c9bта®.

Следо0aa2вательно, сущес0878твуют карнитин-независимые эффекты Милдрона0c9bта®, обусловливающие его по4a5eл81b7ожительное деbc15йствие на0c9b микроциркуляцию.

Необходимо по4a5eдчbb03еркнуть, чc98cтac65о характерной о8b00собенностью NO явля4c33ется с20d2по4a5eсобность быстро (менее25c8 чеa975м за 5 се87d3кунд) диффундировать че5f6aрез ме2cb8мбрану синтезировавшей его клет8756ки в межклетac65очное прос5e38транство и легкbbafо (безed7a участия рецептac65оров) прониc186кать в клет8756ки-мишени. В54faнутри клет8756ки он а496eктивирует одни и ингиf826бирует другb7f9ие ферменты, учас8e8cтвуя в регуляции клетac65о29beчных функций и фак3b9fтически действуя какa201 локальна0c9bя сигна0c9bльна0c9bя молекула. NO – очень мощb5b3ный вазодилататac65ор, котe038орый синтеa407зируется в эндотe038елии сосудe3beистac65ой стеb88fнки, быстро про086bникает в субэндотe038елиальное прос5e38транство и влияет на0c9b гладкомышечные клет8756ки с26d8осудо0aa2в. Молекула NO по4a5e гуанилатциклазному механиз3d72му снижd81bает содержание внутd456риклетac65очного каль6919ция. Этac65о прfb83иводит к расслаблению гладкомышечных клет3dd7ок сосудо0aa2в, улучш42ccению миc998кроциркуляции и эндотe038елиальной фун82c1кции [9].

Подтверждением вышеописанного механиз3d72ма дейстc879вия Милдрона0c9bта® служат резулbb54ьтаты двух рандо0aa2миз3d72ированных двdb82ойных слепых плацa85bебо-контролируемых исс3276ледо0aa2ваний [10, 11].

В первом из3d72 них было из3d72учено влияние Милдрона0c9bта® на0c9b эндотe038елийзависимую вазодилатацию у болf5caьных хрони0d56ческой сc2f2ердечной недо0aa2статac65очностью (ХСН7111). Были22e0 обследо0aa2ваны 30 паf36bциентac65ов с симптac65омной, гемодина0c9bмически стабf321ильной ХСН7111,640f по4a5eлучавших стандартную терапию (диуf4c0ретик, ингибитac65ор АПФ, β-а5408дреноблокатac65ор), а такжеdb43 30 клинически здо0aa2ровых лиц9e1c сопо4a5eставимого возраста. Всем0a30 обследо0aa2ванным проведена0c9b манжетac65очна0c9bя проба с УЗИ-р75c6егистрацией диа9fd6метраfaed плечевой а77a7ртерии в исходно61d4м сост277cоянии и в фаз2fd3е реакт49afивной гиперемии. Пацие5bffнтам с ХСН7111 указанна0c9bя проба проведена0c9b с соблюдением условий д244eвойного слепо4a5eго контроля: а) до0aa2 и по4a5eсле иe60eнфузии 100 мл00bb из3d72отe038онического раствора N786aaCl (плацa85bебо); б) до0aa2 и по4a5eсле иe60eнфузии 1000 мг Милдрона0c9bта® в 100 мл00bb из3d72отe038онического раствора N786aaCl. Относительный прfb83ирост диа9fd6метраfaed плечевой а77a7ртерии (%ΔД140f) во вреbdfeмя реакт49afивной гиперемии у паf36bциентac65ов с ХСН7111 по4a5e ср2af7авнению с ко7e2dнтролем был снижен (p<0,01). После иe60eнфузии Милдрона0c9bта® на0c9bблюдали существенное возрb0edастание %ΔД в фаз2fd3е реакт49afивной гиперемии (с 8,6±0,8% отe038 ис707fходно61d4го состac65ояния до0aa214,4±0,9%; р<0,001), в тac65о вреbdfeмя какa201 по4a5eсле иe60eнфузии плацa85bебо до0aa2стac65оверна0c9bя дина0c9bмика %ΔД отe038сутствовала (9,b8a23±0,7 и 10,4±0,8%; р>0,05).

Эти да94b5нные по4a5eзволилиa739 заключить, чc98cтac65о Милдрона0c9bт® улу93baчшает эндотe038елийзависимую вазодилатацию у паf36bциентac65ов с гемодина0c9bмически стабf321ильной ХСН7111.

Втac65орое исслеd73cдо0aa2вание (MI&CI – Mildronate® – Effid4accacy And Safety In Patients With Inter04cbmittent Claudication) было по4a5eсвящено оценке эффективности и безопасности тераcf77пии Милдрона0c9bтac65ом® в до0aa2зе 500 мг 2 раe1a7за в сутки в сочет10b2ании со станд3a63артной терапией паf36bциентac65ов с болезнью периферических арте7cbcрий в течеf8caние 24 недель. В исслеd73cдо0aa2вание былиcf27 вклюe16bчены 62 пациента со стаб74ccильными симптac65омами пе169cремежающейся хромотe038ы. Исходно61d4 и че5f6aрез 4, 12 и 24 неaaf1дели прfb83иef27менения Милдрона0c9bта® илиa739 плацa85bебо всем больным пр56aeоведен тредмилтест по4a5e с673aтандартному протe038околу. Первичным крит0de5ерием служило из3d72менение аб4c3dсолютной дистанции до0aa2 в6eedозникновения симптac65омов пе169cремежающейся хромотe038ы че5f6aрез 24 неaaf1дели лfb6aечения. По мере8bcb продо0aa2лжения лfb6aечения в обеих группах (Милдрона0c9bт® и плацa85bебо) э3100та дистанция увеличивалась, прfb83ичеa975м ее25c8 прfb83иросты на0c9b э3100тапах исслеe51aдо0aa2вания былиcf27 существенно больше у болf5caьных, по4a5eлучавших Милдрона0c9bт®. Среднее25c8 зна0c9bчение прfb83ироста дистанции до0aa2 пе169cремежающейся хромотe038ы по4a5eсле 24 недель лfb6aечения по4a5e ср2af7авнению с на0c9bчалом исслеe51aдо0aa2ванияиз3d72ит рандо0aa2миз3d72ации) в группafd8е Милдрона0c9bта® было 231,22±179,02 метраfaed (+62,3%), а у паf36bциентac65ов группы плацa85bебо оно составило 103a726,67±120,72 метраfaed (+34,4%). Разли4695чие между груп3c36пами лfb6aечения было ста0d03тистически зна0c9bчимым (р=0,026). Особо слеe804дует отe038метить, чc98cтac65о былиcf27 по4a5eлучены до0aa2казательства сох1969ранения эффе2206кта Милдрона0c9bта® прfb83и б993aолезни периферических арте7cbcрий и по4a5eсле пре0f49кращения прfb83иема препаca81рата. Разниcaeaца в дистанции до0aa2 разви10ecтия пе169cремежающейся хромотe038ы между груп3c36пами сохр77ddанялась и че5f6aрез меся4ef5ц по4a5eсле пре0f49кращения тcad4ерапии: в группafd8е Милдрона0c9bта® дистанция ходьбы и1901мела тенденцию к дальнa7cfейшему увеличению, в тac65о вреbdfeмя какa201 у болf5caьных, прfb83инимавших плацa85bебо, резулbb54ьтаты тредмил-теста ухудшилиa739сь. В группafd8е Милдрона0c9bта® отe038мечено увеличение с6f08редней длины дистанции на0c9b 19,68 метраfaed, а в группafd8е плацa85bебоее25c8 сd81fнижение на0c9b 31,43 метраfaed. Разли4695чие между груп3c36пами лfb6aечения было ста0d03тистически зна0c9bчимым (р=0,032).

Та23adким обc55bразом, метаf008болическая цитac65опротe038екция явля4c33ется однимe136 из3d72 перспективных на0c9bправлений в лечении хрони0d56ческой и41e2шемии нижних коddd8нечностей, а улучd1c4шение эндотe038елиальной фун82c1кции представляется важнb666ым патac65огене5e75тическим звеном в улучш1ce5ении функциона0c9bльных возможноb76bстей таких паf36bциентac65ов.

Перспективы прfb83иef27менения Милдрона0c9bта® прfb83и сахарном ди5d42абете

В на0c9bстac65оящее25c8 вреbdfeмя коморбидность – на0c9bиболее25c8 актуальна0c9bя пр88a0облема во многих высок4ebfоразвитых страна0c9bх, где чae51исло коморбидных болf5caьных уже0cd7 велико и возр432eастает с каждым годо0aa2м. Клиницистам хорошо из3d72вестна0c9b четверка: Иbbc3БС, артериальна0c9bя гипертензия, сахарный ди5d42абет (СДac0b) 2 тип796dа и ХСН7111,640f котe038орых связывает тесное патac65огене5e75тическое взаимодеbc15йствие. Для эт3089их состac65ояний характерны дисф219dункция эндотe038елия с прfb83исущими ей вазоконстриктac65орными и протe038ромботe038ическими реакциями, на0c9bрушения миc998кроциркуляции, ишемиз3d72ация и на0c9bрушения метаб4cc7олиз3d72ма тканей.

СДac0b явля4c33ется однимe136 из3d72 в855cедущих фактac65оров риска разви10ecтия на0c9bрушений функционирования сер2b5dдца и сосудо0aa2в, в основе котe038орых лежиab88т из3d72менение метаб4cc7олиз3d72ма клет3dd7ок. СДac0b ухудшает течеf8caние Иbbc3БС и арa401териальной гипертензии, спо4a5eсобствуя дисфун82c1кции эндотe038елия, ускоряя процd388есс атеросклероза корон4c90арных и магистральных арте7cbcрий, усугу624bбляя процd388ессы гипо4a5eксии в миокарде, усилиa739вая окс01f1идативный стресс на0c9b фea49оне снижения активности систе2286м антиоксидативных ферментac65ов.

Поскольку на0c9bрушения обмена0c9b углеводо0aa2в коррелируют с развитием сердечно-сосудистых заболef5eеваний, в частности ХСН7111,640f по4a5eпытки прfb83иef27менения корректac65оров метаб4cc7олиз3d72ма у паf36bциентac65ов с этими забол734aеваниями и СДac0b являю5117тся впо4a5eлне обоснованными и не95b0обходимо дальнейшее25c8 из3d72учение м2c59еханиз3d72мов их дейстc879вия.

Выдвинутый в на0c9bчале статьи те5f8eзис о тac65ом, чc98cтac65о исслеd73cдо0aa2вание м2c59еханиз3d72мов дейстc879вия препаca81рата зна0c9bчительно расш6e88иряет спектр его к6b09линического прfb83иef27менения, на0c9bглядно по4a5eдтверждают по4a5eследние исслеe51aдо0aa2вания м2c59еханиз3d72мов дейстc879вия Милдрона0c9bта® в усa8eaловиях СДac0b 2 тип796dа.

Поскольку однимe136 из3d72 м2c59еханиз3d72мов дейстc879вия Милдрона0c9bта® явля4c33ется стимуляция гликолиз3d72а, был5e99а выдвинута гипотe038еза, с6ce5огласно котe038орой он может2dff влиять на0c9b процd388есс разви10ecтия СДac0b [12]ee1d. В основе э7b33тac65ого те5f8eзиса лежат резулbb54ьтаты исслеe51aдо0aa2вания на0c9b экспе6ea5риментальных моделях. Показано, чc98cтac65о по4a5eсле введения Милдрона0c9bта® в кроc23eви крысe7ed зна0c9bчительно снижd81bается уровеce46нь карнитина0c9b и увели08a7чивается уровеce46нь ГБfac6Б, чc98cтac65о прfb83иводит к умень120cшению скорости оf24dкисления ЖК14d0 и усилению метаб4cc7олиз3d72ма глюкозы, обеспечивая протe038иводи5d42абетическое деbc15йствие препаca81рата [13].

Другие экс9d43периментальные исслеe51aдо0aa2вания по4a5eказали, чc98cтac65о Милдрона0c9bт®:

  • стимулирует потe038ребление инсулadbcинозависимой глюкозы в из3d72олированном сердце мыши;

  • усилиa739вает эксd54fпрессию некотe038орых генов и энзимов, вовлеченных в метаболиз3d72м глюкозы;

  • усилиa739вает воздеbc15йствие инсулина0c9b и у39fdскоряет окисление глюкозы в сердце крысe7edы в усa8eaловиях гипо4a5eксии;

  • увеличивает чc910увствительность тканей к инсулину;

  • оказ48c1ывает нефропротe038ективное деbc15йствие в усa8eaловиях гипергликемии;

  • протe038иводействует фактac65орам патac65огенеза ди5d42абетической кардиомиопатии.

Результаты прfb83иведенных экспе6ea5риментальных исс3276ледо0aa2ваний по4a5eзволяют прb78cогнозировать целес87cbообразность прfb83иef27менения Милдрона0c9bта® больн3f3aыми СДac0b. Сразу слеe804дует сказать, чc98cтac65о в на0c9bстac65оящее25c8 вреbdfeмя в распо4a5eряжении клиницистac65ов не5e75т до0aa2статac65очных дa234анных клини6a00ческих рандо0aa2миз3d72ированных иссf896ледо0aa2ваний, соотe038ветствующих прfb83инципам «до0aa2казательной медицbc84ины», по4a5eдкрепляющих этac65о утвер8ab4ждение. Однe620ако существующие клcf8fинические исслеe51aдо0aa2вания указывают на0c9b не95b0обходимость пр56aeоведения работe038 в указанном на0c9bправлении дл885bя решения во10e1проса о целесообразности прfb83иef27менения Милдрона0c9bта® прfb83и СДac0b и его осложнениях.

Выше уже0cd7 было указано, чc98cтac65о Милдрона0c9bт® спо4a5eсо427eбствует улучш42ccению фун82c1кции эндотe038елия [10],0e84 расширению сосудо0aa2в у паf36bциентac65ов с ПБ7a8bА. Эти факты в свою очередь по4a5eзволяют прb78cогнозировать уменьшение про7d32явd94bлений макроангиопатий у паf36bциентac65ов с СДac0b. Следо0aa2вательно, на0c9bзна0c9bчение Милдрона0c9bта® прfb83и ди5d42абетической ангиопатии к841dонечностей в рамках вспо4a5eмогательной тераcf77пии слеe804дует сч206bитать впо4a5eлне оправданным.

Улучшение мозгового крово4733обращения такжеdb43 явля4c33ется прfb83иоритетac65ом прfb83и лечении паf36bциентac65ов с СДac0b, по4a5eскольку гипергликемия, какa201 из3d72вестно, усилиa739вает по4a5eследствия и41e2шемии и гипо4a5eксии. В нескольких исслеe51aдо0aa2ваниях по4a5eдтверждено антиоксидативное и гипо4a5eгликемическое дейстc879вия Милдрона0c9bта®, чc98cтac65о по4a5eзволяет рекомендо0aa2вать препаca81рат пациентам с на0c9bрушениями мозгового крово4733обращения и СДac0b [4e7b16, 14].

В клини6a00ческих исслеe51aдо0aa2ваниях, по4a5eсвященных влия214bнию Милдрона0c9bта® на0c9b фун34e1кцию сер2b5dдца прfb83и ХСН7111 и Иbbc3БС в сочет10b2ании с СДac0b, одно61d4зна0c9bчно по4a5eказана0c9b целес87cbообразность прfb83иef27менения Милдрона0c9bта® в указанной ситуации, о чеa975м свидетельствует сd81fнижение частотe038ы ангина0c9bльных прfb83иступо4a5eв, существенное уменьшение потe038ребности паf36bциентac65ов в коротe038кодействующих нитратах, уменьшение про7d32явd94bлений ХСН7111 и улучd1c4шение систac65олической и диастac65олической функций м52b5иокарда [4e7b16, 17].

В некотe038орых специально спл4258анированных исслеe51aдо0aa2ваниях паf36bциентac65ов с кардиоваскулярной патac65ологией (Иbbc3БС, ХСН7111) и СДac0b 2 тип796dа ус3df7тановлено, чc98cтac65о Милдрона0c9bт®, благопрfb83иятно влияя на0c9b фун34e1кцию сер2b5dдца, параллельно в278dоздействует на0c9b течеf8caние СДac0b. Так, по4a5eсле 16-6b3eнедельной тераcf77пии с до0aa2бавлением Милдрона0c9bта® уровеce46нь гa3bcликированного гемоглобина0c9b сниз3d72ился у болf5caьных на0c9b 12 протe038ив 3% в контрольной группafd8е. Оaf6aдновременно отe038мечено зна0c9b9b71чительное сd81fнижение уровней триглиц9e1cеридо0aa2в (на0c9b 26,9%) и липо4a5eпротe038еидо0aa2в низ3d72кой плотe038ности (на0c9b 27,1%) по4a5e ср2af7авнению с -7,7 и -8,3% соотe038ветственно в контрольной группafd8е [18].

Диабетическая невро2c69патия (ДНПfbc1) – одно61d4 из3d72 на0c9bиболее25c8 серfee3ьезных и тяжелых о5b68сложнений СДac0b, возникающих у 8–26% болf5caьных и требующих прfb83иef27менения спе6de2циальной тераcf77пии. Как из3d72вестно, рекомендо0aa2ванные прfb83и ДНПfbc1 антидепрессанты, протe038ивоэпилептические и некотe038орые другb7f9ие средс3bccтва далеко не в437eсегда до0aa2статac65очно эффективно ус5e38траняют невропатическую боль, прfb83ичеa975м их прfb83именение может2dff быть сопряжено с рядо0aa2м нежелательных явd94bлений [19]. Перспективность прfb83иef27менения Милдрона0c9bта® дл885bя смягчb097ения про7d32явd94bлений ДНПfbc1 обоснована0c9b результатами некотe038орых экспе6ea5риментальных и клини6a00ческих исс3276ледо0aa2ваний [12]ee1d.

На6b48прfb83имер, экспериментально до0aa2казано, чc98cтac65о Милдрона0c9bт® по4a5eлностью прf32aедупреждает развитие ДНПfbc1 у крысe7ed со стрептac65озотe038оциновым диабетac65ом, а в клинике ус3df7тановлено, чc98cтac65о 3-месячное прfb83именение препаca81рата в до0aa2зе 1 г/ сут в до0aa2по4a5eлнение к осн19deовной протe038иводи5d42абетической тераcf77пии благопрfb83иятно влияет на0c9b течеf8caние ДНПfbc1. Результаты элеb1f4ктромиографических исс3276ледо0aa2ваний по4a5eказали, чc98cтac65о совместное прfb83именение Милдрона0c9bта® и α-липо4a5eевой кислотe038ы на0c9b фea49оне станд3a63артной тераcf77пии СДac0b с целью уменьшения симптac65оматики ДНПfbc1 более25c8 эbab1ффективно, чеa975м на0c9bзна0c9bчение одно61d4й α-липо4a5eевой кислотe038ы: ско8b23рость пр56aeоведения импульсов в мотe038орных и се92c8нсорных нервах по4a5eсле 12-не6acbдельной тераcf77пии был5e99а зна0c9bчительно больше в группafd8е паf36bциентac65ов, по4a5eлучавших Милдрона0c9bт® и α-липо4a5eевую кислотe038у.

Представленные да94b5нные по4a5eзволяют сделать остac65орожное заключение: по4a5eд вe7cfлиянием Милдрона0c9bта® смягчаются проя2cbfвления невропатических болей и парестезии в конечностях.

Диабетическая неф6acaропатия – очень серье298eзное осложнение СДac0b. До781b на0c9bстac65оящего времени из3d72вестны лишь немногие по4a5eпытки из3d72учения эффектac65ов Милдрона0c9bта® прfb83и этac65ой патac65ологии. Высказано предпо4a5eложение о нефропротe038ективном дейст44daвии Милдрона0c9bта®, основанное на0c9b дa234анных о прямом дейст44daвии препаca81рата на0c9b метаболиз3d72м нефроцитac65ов [20]. Усил8d10ение гломерулярной фильтрации, сd81fнижение уровн9facя креатинина0c9b и микроальбуминурии у паf36bциентac65ов с СДac0b 2 тип796dа и ХСН7111 прfb83и прfb83именении Милдрона0c9bта® в до0aa2зе 1 г в деньe0ad по4a5eказаны в исследо0aa2вании автac65оров из3d72 Волго2808градского университета [21].

Та23adким обc55bразом, резулbb54ьтаты ряда клини6a00ческих исс3276ледо0aa2ваний по4a5eдтверждают да94b5нные экспе6ea5риментальных исс3276ледо0aa2ваний о широ4647ком спектре м2c59еханиз3d72мов дейстc879вия Милдрона0c9bта® и по4a5eзволяют предпо4a5eлагать целес87cbообразность прfb83иef27менения э7b33тac65ого препаca81рата в составе комбинированной тераcf77пии СДac0b 2 тип796dа. Однe620ако с по4a5eзиций «до0aa2казательной медицbc84ины» дл885bя по4a5eдкрепления э7b33тac65ого не95b0обходимо пр56aeоведение крупных рандо0aa2миз3d72ированных клини6a00ческих исс3276ледо0aa2ваний.

Список литературы

1. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_ docs/label/2016/021526s029lbl.pdf

2. Randle P. Regulatory interactions between lipids and carbohydrates: the glucose fatty acid cycle after 35 years. Diabetes Metab. Rev. 1998;14:263–83.

3. Simkhovich, B.Z., Shutenko, Z.V., Meirena D.V., Khagi K.B., Mezapuķe R.J., Molodchina T.N., Kalviņs I.J., Lukevics E. 3-(2,2,2trimethylhydrazinium)propionate (THP) – a novel gamma-butyrobetaine hydroxylase inhibitor with cardioprotective properties. Biochem. Pharmacol. 1988;37:195–202.

4. Spaniol M., Brooks H., Auer L., Zimmermann A., Solioz M., Stieger B., Krähenbühl S. Development and characterization of an animal model of carnitine deficiency. Eur. J. Biochem. 2001;268:1876–87.

5. Liepinsh E., Konrade I., Skapare E. Pugovics O., Grinberga S., Kuka J., Kalvinsh I., Dambrova M. Mildronate treatment alters γ-butyrobetaine andlcarnitine concentrations in healthy volunteers. J. Pharm. Pharmacol. 2011;63(9):1195–201.

6. Михин В., Хлебодаров Ф. Перспективы применения милдроната у больных с сердечно сосудистой патологией. Российский кард. журн. 2010;4(84):58–68.

7. Dzerve V, Matisone D., Pozdnyakov Y., Oganov R. Mildronate improves the exercise tolerance in patients with stable angina. Seminars in Cardiovascular medicine. 2010,16:3.

8. Dzerve V. A dose-dependent improvement in exercise tolerance in patients with stable angina treated with mildronate: a clinical trial «MILSS I». Medicina (Kaunas). 2011;47(10):32–9.

9. Dzērve V., Kalviņš I. Mildronāts kardioloģijā. Grindeks, 2013. 68 p.

10. Dzerve V., Matisone D., Kukulis I. ,et al. p-FOX inhibition increases the exercise tolerance of patients with Peripheral Arterial Disease: the Mildronate study” Seminars in Cardiovascular medicine, 2011,17:3.

11. Sokolovska J., Kalviņš I. Mildronāts® 2.tipa cukura diabēta ārstēšanā. Grindeks, 2013. 38 p.

12. Liepinsh E., Vilskersts R., Zvejniece L., Svalbe B., Skapare E., Kuka J., Cirule H., Grinberga S., Kalvinsh I., Dambrova M. Protective effects of mildronate in an experimental model of type 2 diabetes in Goto-Kakizaki rats. Br. J. Pharmacol. 2009;157:1549–56.

13. Воронков Л.Г., Шкурат И.А., Луцак Е.А. Влияние Милдроната на эндотелий-зависимую вазодилатацию у больных хронической сердечной недостаточностью: двойное слепое перекрестное исследование. Рационал. фармакотерапия в кардиол. 2008;2:38–40.

14. Суслина З.А., Федорова Т.Н. Максимова М.Ю. Ким Е.К. Антиоксидантная активность милдроната и L-карнитина при лечении пациентов с цереброваскулярными заболеваниями. Экспер. клин. фарм. 2003;66(3):32–35.

15. Лемешко Е.Х., Верлан Н.В., Колесниченко Л.С. Способ прогнозирования эффективности лечения больных хронической ишемией мозга и сахарным диабетом 2 типа фармакологическим препаратом милдронат патент на изобретение RUS 2427367 18.03.2010.

16. Горюцкий В.Н., Тепляков А.Т., Лукинов А.В. и др. Эффективность применения селективного β1-блокатора небиволола и цитопротектора милдроната при лечении больных ишемической болезнью сердца, отягощенной сахарным диабетом 2-го типа. Сибирский мед. журнал (г. Томск). 2009;24(4–2):55–61.

17. Стаценко М.Е., Туркина С.В., Беленкова С.В. Возможности применения милдроната у больных хронической сердечной недостаточностью с сахарным диабетом 2 типа и автономной кардиальной нейропатией. Росс. кардиол. журнал, 2009;3(77):69–75.

18. Стаценко М.Е., Туркина С.В., Беленкова и др. Влияние милдроната в составе комбинированной терапии хронической сердечной недостаточности у больных сахарным диабетом 2 типа на углеводный, липидный обмен и показатели оксидативного стресса. Российский кардиологический журнал. 2010;2(82):45–51.

19. Ziegler D. Painful diabetic neuropathy: treatment and future aspects. Diabetes Metab. Res. Rev. 2008;24(Suppl 1):S52–57.

20. Стаценко М.Е., Беленкова С.В., Спорова О.Е., Шилина Н.Н. Применение милдроната в комбинированной терапии хронической сердечной недостаточности в постинфарктном периоде у больных сахарным диабетом 2-го типа. Клин. мед. 2007;7:9–42.

21. Стаценко М.Е., Туркина С.В., Толстов С.Н. Место p-fox-ингибиторов свободных жирных кислот в комбинированной терапии сердечно-сосудистых осложнений у больных сахарным диабетом 2 типа. Российский кардиологический журнал. 2011;2(88):102–10.

Об авторах / Для корреспонденции

Автор для связи: В.Я. Дзерве – Институт кардиологии и регенеративной медицины Университета Латвии

Нет комментариев

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь
Статьи по теме

Смотрите также