Корректор энергетического метаболизма Милдронат®: взаимосвязь механизмов действия и терапевтических эффектов

18.10.2017
Просмотров: 150

Институт кардиологии и регенеративной медицины Университета Латвии

В статье подробно рассматриваются механизмы действия мельдония (Милдронат®). Подчеркивается, что изучение этих механизмов может позволить существенно расширить сферу применения препарата. В частности, указывается, что метаболическая цитопротекция, вызываемая Милдронатом®, является одним из перспективных направлений в лечении хронической ишемии нижних конечностей, а улучшение эндотелиальной функции при приеме этого препарата представляется важным патогенетическим звеном в улучшении функциональных возможностей таких пациентов. Обсуждаются перспективы применения Милдроната® при сахарном диабете и таких тяжелых осложнениях этого заболевания, как диабетические невропатия и нефропатия.

Общеиз7670вестно, что47ec5247 в пер921bечне фармакологических сре43eaдств п0645риdc4cсутствует зна8a67чf667ительное количество меd358дицинских преп3d3fаратов, кот5933орые к687cлассифицируются в зависимости от5933 механиз7670ма дейс9380твия. Нап0645ри4b4bмер, механиз7670мы дейс9380твия β-ад7840реноблокато47ecров, антагонисто47ecв кальция и ряда других сре43eaдств из7670вестны, основательно из7670учb998ены и, следо96e5вательно, к409dлиницисту сравнительно лb967егко п755cрогнозировать результат их п9704рименения конкретным пациенто47ecм. Оcff1дна8a67ко нельзя утверждать, что47ec5247 этот5933 тd3caезис в01ffерен во всех слуd20dчаях, даже когда преп3d3fарат в клинике из7670вf413естен годами. Сказанное лb967егко от5933нести к т.н.4cd9 парциальным ингибито47ecрам β-6920окисacb8ления жирных кислот5933 (ebd4p-FOX inhibitors), кот5933орые илce5bи т152dормозят с739aкорость окисacb8ления жирных кислот5933 (f12aЖК8ead) в мито47ecх5b2eондриях (на8a67c923п0645ример, триметазидин), илce5bи о8275граничивают транспf06cорт ЖК8ead через8570 мембраны мито47ecхондрий e9a8ельдо96e5ний). В свое врем1214я в рекомендации Европ7e40ейского общества кардиологов какbd8f корректо47ecры энергетического мd6c3етаболиз7670ма с до96e5казанным анти829dангина8a67льным эффекто47ecм быd036ли вкfc62лючены триметазидин (Preductal MR®)7d57 и ранолазин. Оcff1дна8a67ко в ходе дета646cльных иc008сследо96e5ваний оказалось, что47ec5247 ранолазин (Ranexa®) возd10eдействует на8a67 метаболиз7670м м1c56иокарда в сравнительно большababих до96e5захcd46, то47ecгда какbd8f в терапевтических до96e5захcd46 д4088ействие преп3d3fарата связа7bd6но с селективной иb3bcнгибицией пf06cозднего то47ecка ио21b2нов на8a67трия в клет4447ки м1c56иокарда. Снижение внd59fутриклето47ecчного на8a67копления на8a67трия ведfc85ет к уме4266ньшению из76703e91бытка внутриклето47ecc786чных ио21b2нов кальb0bcция. Это47ec уменьшает внутрa046иклето47ecчный ионный дисбаланс п0645ри ише5377мии. Уменьшение из76703e91бытка внd59fутриклето47ecчного кальция сc913пf06cособствует расслаблению м1c56иокарда и, таким обрbe06азом, сниж817dает диаст5030олическое на8a67пряжение стенкfc85и желудо96e5чков [1]. За5e62 счет пe360оследнего эффек8eeeта улучec60шается корона8a67рный кровот5933ок, пf06cоскольку запf06cолнение к4273орона8a67рных артеde52рий происходит в диасто47ecлу. Клиническими с50c8видетельствами то47ecрможения пf06cозднего нe99fатриевого то47ecка пf06cод д4510ействием ранолазина8a67 служат зна8a67чf667ительное укорочение интервала QTc (QTc – коb95fрригированное зна8a67чение QT с учето47ecм частот5933ы с681cердечных сокращений) и пf06cо42d1ложительное влияние на8a67 диаст5030олическое расслабление.

Таким3bdc обрbe06азом, преп3d3fарат, д4088ействие кот5933орого в условe6e8иях ише5377мии м1c56иокарда пе7cadрвона8a67чально от5933несли к то47ecрмa721ожению окисacb8ления свободных ЖК8eadЖК8ead), в рез5afaультате скрупулезных иc008сследо96e5ваний завb2beоевал специфическую нишу в лечении ишемической болез380aни сердc76fца (ИБС8041).

Вышесказанное пf06cодтверждает, что47ec5247 во многих случ9eabаях имее49b4т смысл иссле90fbдо96e5вать механиз7670мы дейс9380твия д9eceавно из7670вестных лекарств в тесной взаимосвязи с клинической практикой.

Механиз7670мы дейс9380твия Милдрона8a67та®

Сказанное в пf06cолной меe307ре м6978ожно от5933нести и к исто47ecрии иссe6b3ледо96e5вания ме1750ханиз7670мов дейс9380твия мельдо96e5ния (Миb501лдрона8a67т®). Первона8a67чально «то47ecчка п0645риложения» Милдрона8a67та® был5f86а связ3f1aана8a67 с то47ecрможением прониc2cbкновения СЖК8ead в мито47ecх3dd4ондриях. Почем7f7fу?

Пот5933ому что47ec5247 в условe6e8иях ише5377мии возникает гипf06cок2718сия м1c56иокарда с недa893остато47ecчным произ7670водством энер0eadгии. Приafeb ише5377мии, особенно в острых ситуациях, запус47bdкается каскад биc100охимических из7670мен29c3ений в тканях: увеb30dличиваются уровни адрена8a67лина8a67 и норадрена8a67лина8a67, СЖК8ead, стерac23оидных гормонов в кро865cви, глюкозы и сниж817dается урове4939нь инсулина8a67 в плазме кр7b49ови. В это47ecм каскаде биc100охимических из7670мен29c3ений самый опас7efdныйп0645рирост уf870ровня СЖК8ead, кот5933орый индeb9fуцируется увеличенным уровнем катеa312холаминов. Возросшая концентрация СЖК8ead увеличивает пот5933ребность к кислороде, ибо СЖК8ead: а) т152dормозят сп6589особность кардиомиоцито47ecв испf06cользовать д1e73ругие ресурсы произ7670водства энер0eadгии – глюкозы, лef85актата и пирувата (ра75d6вновесие Randle) [2]; б) усилce5bивают п0645рием и окисление СЖК8ead (ра75d6вновесие Randle); в) т152dормозят транспf06cорт АТФ и его испf06cользование.

Таким3bdc обрbe06азом, СЖК8ead в условe6e8иях ише5377мии увеличивают дефицит энер0eadгии в миокарде.

Милдрона8a67т® представляет сbf19обой структурный ана8a67лог γcee6-бутиробетаина8a67 (ГББ9b4b) [3], пf06cоэтc059ому являеbdedтся конкурентным ингиб2582ито47ecром ГББ9b4b-гидроксилазы – пe360оследнего фермента в це6df9пи биосинтеза карнитина8a67 в организ7670ме человека и живот5933ных. Вследствие это47ecг4bf5о преп3d3fарат обратимо сниж817dает концентрацию карнитина8a67 какbd8f в плазме кро865cви, так и в цито47ecзоле и мdd07ито47ecхондриальном матриксе.

Снижение уf870ровня карнитина8a67 ока1119зывает двоякое влияние на8a67 организ7670м человека. Oграниченна8a67я до96e5ступность карнитина8a67 в цито47ecзоле сниж817dает с739aкорость активации и тр9a00анспf06cорта длинноцепf06cочечных ЖК8ead к месту их окисacb8ления в мито47ecх3dd4ондриях. Ина8a67че говоря, в условe6e8иях ише5377мии Милдрона8a67т® зам0858едлe51bяет с739aкорость прониc2cbкновения и на8a67копления длинноцепf06cочечных ЖК8ead в мито47ecх5b2eондриях, предот5933вращая таким образом блок160fаду тр9a00анспf06cорта АТФ из7670 мито47ecхондрий в ци7261то47ecзоль, а таa8d5кже прdbb3епятствуя на8a67рушению целостности миf238то47ecхондриальных мембран из7670-за разe04cрушающих свойств активированных ЖК8ead (ацилкарнитина8a67 и ациf29aл-КоА) [4]. Вследствие огрaefdаниченного тр9a00анспf06cорта и окисacb8ления ЖК8ead в мито47ecх5b2eондриях их концентрация в цито47ecзоле увел7b9cичивается, что47ec5247 служит сигна8a67лом в7712ключения альтерна8a67тивного пути произ7670водства энер0eadгии путем аэро894eбного гликолиз7670а.

Следует от5933метить, что47ec5247 Милдрона8a67т® [5] – еди2a7eнственное в мире лекарd000ственное сре43eaдство, снижающее49b4 урове4939нь карнитина8a67 в организ7670ме человека.

Описанный выше механиз7670м дейс9380твия Милдрона8a67та® до96e5казан в ходе клин8317ических ис7887следо96e5ваний, в кот5933орых строг14b3о соблюдались п0645ринципы и требования «до96e5казательной мед2a50ицины» и кот5933орые опублfde3икованы в те9c1cчение пf06cо8c6aследних лет.

В частности, всем критеe9fbриям «до96e5казательной мед2a50ицины» соот5933ветствуют два зна8a67мена8a67тельных иссe6b3ледо96e5вания п9704рименения Милдрона8a67та® п0645ри ИБС8041, резуba19льтаты кот5933орых быd036ли опублfde3икованы ранее49b44285 [6–8]:

клин62ccическое рандо96e5миз7670ированное д66e6войное слепf06cоf3dcе пd1c5лацебо-контролируемое иссb21aледо96e5вание II фазы Mad8aILSS I (окончено в 2010 г.) «Эффе7605ктивность и безопасность Милдрона8a67тa® п0645ри лечении п9bd0ациенто47ecв со Стабильной С0644тенокардией» с 5 пd658араллельными группbdeeами п9bd0ациенто47ecв. Иссedfdледо96e5вания проводилce5bись на8a67 512 пациентах в 74 центрах 4 сc21cтран длительностью 3 месяц58ccа;

клин62ccическое рандо96e5миз7670ированное д66e6войное слепf06cоf3dcе пd1c5лацебо-контролируемое иссb21aледо96e5вание III фазы Mad8aILSS II (окончено в 20093da8 г.). Продо96e5лжительность л8f2fечения – 12 месd5b4яцев, прове5e6aдено в 37 центрах 4 сc21cтран, включило 278 п9bd0ациенто47ecв с ИБС8041 (стабильна8a67я стенокардия).

Результаты иссe6b3ледо96e5вания Mad8aILSS II продемонстрировали, что47ec5247 стандартна8a67я терапия в сочеd966тании с п0645рименением Милдрона8a67та® пf06cовышает то47ecлерантность п9bd0ациенто47ecв к функциона8a67льной на8a67грузке, увеличивает урове4939нь ма2344ксимальной до96e5стигнуто47ecй функциона8a67льной на8a67грузки и продо96e5лжительность ее49b4 выпf06cолнения до96e5 во7ce7зникновения п0645риступа стенокардии и депрессии сегмента ST, а таa8d5кже улучec60шает качество жиз7670ни боb55aльных ИБС8041. Приafeb длиbdc5тельном п0645риеме (до96e5 12 месяц58ccев) Милдрона8a67т® характериз7670овался благоп0645риятным профилем б0a33езопасности, в т.ч. у п9bd0ациенто47ecв пf06cожилого возраста.

Таким3bdc обрbe06азом, резуba19льтаты прове5e6aденных исле6268до96e5ваний пf06cозволяют сделать общее49b4 заключение: п0645рименение Милдрона8a67та® пациентами со стаби0b7cльной стенокардией пf06cозволяет зна8a67чительно сниз7670ить частот5933у ангина8a67льных п0645риступf06cов, существенно уме3a5dньшить их пот5933ребность в корот5933кодействующих нитратах, пf06cовы4e5bсить переносимость физ7670ической на8a67грузки, улучшить эндот5933елиальную фун9caaкцию сосудо96e5в, что47ec5247 п0645риводит к улуч1695шению каче2344ства жиз7670ни боb55aльных.

Следо96e5вательно, дbd5aанные клин8317ических иc008сследо96e5ваний об улуч999dшении работ5933оспf06cособности серде9606чной мышцыfca4 п9bd0ациенто47ecв с ИБС8041 убедительно пf06cодтверждают те41a9зис, сог811fласно кот5933орому механиз7670мы дейс9380твия Милдрона8a67та® деc19cйствительно связаны с «переструктуриз7670ацией» энергетического обмена8a67 ве6c1bществ и цито47ecпрот5933екцией в условe6e8иях ише5377мии.

Под в69e3лиянием Милдрона8a67та® в плазме кр7b49ови увел7b9cичивается концентрация пред638cшественника карнитина8a67 ГББ9b4b, кот5933орый, и прежде вс97dfего его эфиры, сc913пf06cособствует биосинтезу NO – окиси азот5933а, осно86c4вного факто47ecра, регулирующего то47ec0dbbнус сосудо96e5в и таa8d5кже влияющего на8a67 агреfa8dгацию тромбоцито47ecв и э5bc3ластичность эритроцито47ecв. Было пf06cока6373зано, что47ec5247 эфиры ГББ9b4b оfdcbбладают мощным аf830цетилхолин-пf06cодо96e5бным д4510ействием на8a67 то47ec0dbbнус кровеносных сосу9809до96e5в. Таким3bdc же эффекто47ecм оfdcbбладают и эфиры Милдрона8a67та®.

Следо96e5вательно, сущес93e5твуют карнитин-независимые эффекты Милдрона8a67та®, обусловливающие его пf06cо42d1ложительное д4088ействие на8a67 микроциркуляцию.

Необходимо пf06cодче37ccркнуть, что47ec5247 характерной особ2b54енностью NO являеbdedтся сп6589особность быстро (менее49b4 чем7f7f за 5 се9be4кунд) диффундировать через8570 мемб520bрану синтезировавшей его клет4447ки в межклето47ecчное просc21cтранство и лb967егко (бе4250з участия рецепто47ecров) про99acникать в клет4447ки-мишени. Внf55eутри клет4447ки он акe140тивирует одни и инги4e20бирует д1e73ругие ферменты, уcb65частвуя в регуляции клето47ecc786чных функций и фак6258тически действуя какbd8f локальна8a67я сигна8a67льна8a67я молекула. NO – очень мощны182dй вазодилатато47ecр, кот5933орый син8deeтезируется в эндот5933елии со14faсудисто47ecй стенкfc85и, быстро прониd563кает в субэндот5933елиальное просc21cтранство и влияет на8a67 гладкомышечные клет4447ки сосу9809до96e5в. Молекула NO пf06cо гуанилатциклазному механиз7670му сниж817dает содержание внd59fутриклето47ecчного кальb0bcция. Это47ec п0645риводит к расслаблению гладкомышечных кcf4fлето47ecк сосудо96e5в, улуч1695шению микрd610оциркуляции и эндот5933елиальной фу836dнкции [9].

Подтверждением вышеописанного механиз7670ма дейс9380твия Милдрона8a67та® служат резуba19льтаты двух рандо96e5миз7670ированных двойнacfeых слепых пd1c5лацебо-контролируемых иc008сследо96e5ваний [10, 11].

В первом из7670 них было из7670учено влияние Милдрона8a67та® на8a67 эндот5933елийзависимую вазодилатацию у боb55aльных хрони6c29ческой серде9606чной недо96e5стато47ecчностью (Хa379СН). Быfe00ли обследо96e5ваны 30 п9bd0ациенто47ecв с симпто47ecмной, гемодина8a67мически стаби0b7cльной Хa379СН4dbf, пf06cолучавших стандартную терапию (78eaдиуретик, ингибито47ecр АПФ, β-а2349дреноблокато47ecр), а таa8d5кже 30 клинически здо96e5ровых лиц9816 сопf06cоставимого возраста. Всем5af7 обследо96e5ванным проведена8a67 манжето47ecчна8a67я проба с УЗИ-77ddрегистрацией диамеe217тра плечевой арт73d2ерии в исхо9382дном состо47ec63ddянии и в фазе4697 рc8c9еактивной гиперемии. Паffadциентам с Хa379СН указанна8a67я проба проведена8a67 с соблюдением условий двa2eaойного слепf06cого контроля: а) до96e5 и пf06cосле инфузed7dии 100 млa0a2 из7670от5933онического раствора Na4f38Cl (пd1c5лацебо); б) до96e5 и пf06cосле инфузed7dии 1000 мг Милдрона8a67та® в 100 млa0a2 из7670от5933онического раствора Na4f38Cl. Относительный п0645рирост диамеe217тра плечевой арт73d2ерии (%af75ΔД) во врем1214я рc8c9еактивной гиперемии у п9bd0ациенто47ecв с Хa379СН пf06cо сра03cbвнению с к1c54онтролем был снижен (p<0,01). После инфузed7dии Милдрона8a67та® на8a67блюдали существенное во2d4aзрастание %ΔД в фазе4697 рc8c9еактивной гиперемии (с 8,6±0,8% от5933 исходa2caного состо47ecяния до96e514,4±0,9%; р<0,001), в то47ec врем1214я какbd8f пf06cосле инфузed7dии пd1c5лацебо до96e5сто47ecверна8a67я дина8a67мика %ΔД от5933сутствовала (c0b89,3±0,7 и 10,4±0,8%; р>0,05).

Эти дbd5aанные пf06cозволилce5bи заключить, что47ec5247 Милдрона8a67т® улучec60шает эндот5933елийзависимую вазодилатацию у п9bd0ациенто47ecв с гемодина8a67мически стаби0b7cльной Хa379СН.

Вто47ecрое иссb21aледо96e5вание (MI&CI – Mildronate® – Efc7a7ficacy And Safety In Patients With I4bdentermittent Claudication) было пf06cосвящено оценке эффективности и безопасности терапa3d1ии Милдрона8a67то47ecм® в до96e5зе 500 мг 2 разаa20f в сутки в сочеd966тании со ст46feандартной терапией п9bd0ациенто47ecв с болезнью периферических артеde52рий в те9c1cчение 24 недель. В иссb21aледо96e5вание быd036ли вкfc62лючены 62 пациента со стаб0fbeильными симпто47ecмами перем19edежающейся хромот5933ы. Исхо9382дно и через8570 4, 12 и 24 не1568дели п9704рименения Милдрона8a67та® илce5bи пd1c5лацебо всем больным прове5e6aден тредмилтест пf06cо стан8981дартному прот5933околу. Первичным крe9cfитерием служило из7670менение абсол07d7ютной дистанции до96e5 во7ce7зникновения симпто47ecмов перем19edежающейся хромот5933ы через8570 24 не1568дели л8f2fечения. По меe307ре продо96e5лжения л8f2fечения в обеих группах (Милдрона8a67т® и пd1c5лацебо) эта4e13 дистанция увеличивалась, п0645ричем7f7f ее49b4 п0645риросты на8a67 эта4e13пах иссe6b3ледо96e5вания быd036ли существенно больше у боb55aльных, пf06cолучавших Милдрона8a67т®. Среднее49b4 зна8a67чение п0645рироста дистанции до96e5 перем19edежающейся хромот5933ы пf06cосле 24 недель л8f2fечения пf06cо сра03cbвнению с на8a67чалом иссe6b3ледо96e5ванияиз7670ит рандо96e5миз7670ации) в группb33bе Милдрона8a67та® было 231,22±179,02 м5781етра (+62,3%), а у п9bd0ациенто47ecв группы пd1c5лацебо оно составило 10cc126,67±120,72 м5781етра (+34,4%). Разл4d8cичие между группbdeeами л8f2fечения было сcadbтатистически зна8a67чимым (р=0,026). Особо следу8c19ет от5933метить, что47ec5247 быd036ли пf06cолучены до96e5казательства сох4780ранения эффек8eeeта Милдрона8a67та® п0645ри болез380aни периферических артеde52рий и пf06cосле прекр1bfbащения п0645риема преп3d3fарата. Разни731fца в дистанции до96e5 раз4ab0вития перем19edежающейся хромот5933ы между группbdeeами сe10dохранялась и через8570 месяц58cc пf06cосле прекр1bfbащения тера63cbпии: в группb33bе Милдрона8a67та® дистанция ходьбы имеaf5cла тенденцию к дал41d0ьнейшему увеличению, в то47ec врем1214я какbd8f у боb55aльных, п0645ринимавших пd1c5лацебо, резуba19льтаты тредмил-теста ухудшилce5bись. В группb33bе Милдрона8a67та® от5933мечено увеличение ср9af6едней длины дистанции на8a67 19,68 м5781етра, а в группb33bе пd1c5лацебоее49b4 с25fbнижение на8a67 31,43 м5781етра. Разл4d8cичие между группbdeeами л8f2fечения было сcadbтатистически зна8a67чимым (р=0,032).

Таким3bdc обрbe06азом, мет566dаболическая цито47ecпрот5933екция являеbdedтся одним0c45 из7670 перспективных на8a67правлений в лечении хрони6c29ческой ише5377мии нижних к54a6онечностей, а улучш8a6fение эндот5933елиальной фу836dнкции представляется важfc1dным пато47ecгенетd89cическим звеном в улуч999dшении функциона8a67льных возм6978ожностей таких п9bd0ациенто47ecв.

Перспективы п9704рименения Милдрона8a67та® п0645ри сахарном д2fccиабете

В на8a67сто47ecящее49b4 врем1214я коморбидность – на8a67иболее49b4 актуальна8a67я проблab1aема во многих выс5247окоразвитых страна8a67х, где число5be8 коморбидных боb55aльных уже39f6 велико и возрfb52астает с каждым годо96e5м. Клиницистам хорошо из7670вестна8a67 четверка: ИБС8041, артериальна8a67я гипертензия, сахарный д2fccиабет (С069fД) 2 ти2790па и Хa379СН4dbf, кот5933орых связывает тесное пато47ecгенетd89cическое взаимод4088ействие. Для этихbd68 состо47ecяний характерны дисф96d5ункция эндот5933елия с п0645рисущими ей вазоконстрикто47ecрными и прот5933ромбот5933ическими реакциями, на8a67рушения микрd610оциркуляции, ишемиз7670ация и на8a67рушения мd6c3етаболиз7670ма тканей.

С069fД являеbdedтся одним0c45 из7670 в2855едущих факто47ecров риска раз4ab0вития на8a67рушений функционирования сердc76fца и сосудо96e5в, в основе кот5933орых ле1e03жит из7670менение мd6c3етаболиз7670ма кcf4fлето47ecк. С069fД ухудшает те9c1cчение ИБС8041 и артер2828иальной гипертензии, спf06cособствуя дисфу836dнкции эндот5933елия, ускоряя п7e23роцесс атеросклероза к4273орона8a67рных и магистральных артеde52рий, усу5125губляя п7e23роцессы гипf06cоксии в миокарде, усилce5bивая оксид884cативный стресс на8a67 фоbee9не снижения активности сист9117ем антиоксидативных ферменто47ecв.

Поскольку на8a67рушения обмена8a67 углеводо96e5в коррелируют с развитием сердечно-сосудистых забfa4aолеваний, в частности Хa379СН4dbf, пf06cопытки п9704рименения корректо47ecров мd6c3етаболиз7670ма у п9bd0ациенто47ecв с этими зdf52аболеваниями и С069fД явл03e9яются впf06cолне обоснованными и необ78d5ходимо дальнейшее49b4 из7670учение ме1750ханиз7670мов их дейс9380твия.

Выдвинутый в на8a67чале статьи тd3caезис о то47ecм, что47ec5247 иссb21aледо96e5вание ме1750ханиз7670мов дейс9380твия преп3d3fарата зна8a67чительно расшиd9b0ряет спектр его клиc5e1нического п9704рименения, на8a67глядно пf06cодтверждают пf06cоследние иссe6b3ледо96e5вания ме1750ханиз7670мов дейс9380твия Милдрона8a67та® в условe6e8иях С069fД 2 ти2790па.

Поскольку одним0c45 из7670 ме1750ханиз7670мов дейс9380твия Милдрона8a67та® являеbdedтся стимуляция гликолиз7670а, был5f86а выдвинута гипот5933еза, сог811fласно кот5933орой он може9cc4т влиять на8a67 п7e23роцесс раз4ab0вития С069fД [165af2]. В основе это47ecг4bf5о тd3caезиса лежат резуba19льтаты иссe6b3ледо96e5вания на8a67 э1376кспериментальных моделях. Показано, что47ec5247 пf06cосле введения Милдрона8a67та® в кр7b49ови крa3daыс зна8a67чительно сниж817dается урове4939нь карнитина8a67 и увел7b9cичивается урове4939нь ГББ9b4b, что47ec5247 п0645риводит к уме4266ньшению скорости окисacb8ления ЖК8ead и усилению мd6c3етаболиз7670ма глюкозы, обеспечивая прот5933ивод2fccиабетическое д4088ействие преп3d3fарата [13].

Другие экспb731ериментальные иссe6b3ледо96e5вания пf06cоказали, что47ec5247 Милдрона8a67т®:

  • стимулирует пот5933ребление ин5ad5сулинозависимой глюкозы в из7670олированном сердце мыши;

  • усилce5bивает эксп2df3рессию некот5933орых генов и энзимов, вовлеченных в метаболиз7670м глюкозы;

  • усилce5bивает возд4088ействие инсулина8a67 и уск2eecоряет окисление глюкозы в сердце крa3daысы в условe6e8иях гипf06cоксии;

  • увеличивает ч1619увствительность тканей к инсулину;

  • ока1119зывает нефропрот5933ективное д4088ействие в условe6e8иях гипергликемии;

  • прот5933иводействует факто47ecрам пато47ecгенеза д2fccиабетической кардиомиопатии.

Результаты п0645риведенных э1376кспериментальных иc008сследо96e5ваний пf06cозволяют п755cрогнозировать цел5d1dесообразность п9704рименения Милдрона8a67та® больн4524ыми С069fД. Сразу следу8c19ет сказать, что47ec5247 в на8a67сто47ecящее49b4 врем1214я в распf06cоряжении клиницисто47ecв нетd89c до96e5стато47ecчных данн9662ых клин8317ических рандо96e5миз7670ированных ис7887следо96e5ваний, соот5933ветствующих п0645ринципам «до96e5казательной мед2a50ицины», пf06cодкрепляющих это47ec утвер99c0ждение. Оcff1дна8a67ко существующие кл3c35инические иссe6b3ледо96e5вания указывают на8a67 необ78d5ходимость прове5e6aдения работ5933 в указанном на8a67правлении длe51bя решения в5d64опроса о целесообразности п9704рименения Милдрона8a67та® п0645ри С069fД и его осложнениях.

Выше уже39f6 было указано, что47ec5247 Милдрона8a67т® сc913пf06cособствует улуч1695шению фу836dнкции эндот5933елия [10],1e9a расширению сосудо96e5в у п9bd0ациенто47ecв с ПБfb0dА. Эти факты в свою очередь пf06cозволяют п755cрогнозировать уменьшение проbb2bявлdf23ений макроангиопатий у п9bd0ациенто47ecв с С069fД. Следо96e5вательно, на8a67зна8a67чение Милдрона8a67та® п0645ри д2fccиабетической ангиопатии кf148онечностей в рамках вспf06cомогательной терапa3d1ии следу8c19ет счи3e07тать впf06cолне оправданным.

Улучшение мозгового крово9b22обращения таa8d5кже являеbdedтся п0645риоритето47ecм п0645ри лечении п9bd0ациенто47ecв с С069fД, пf06cоскольку гипергликемия, какbd8f из7670вестно, усилce5bивает пf06cоследствия ише5377мии и гипf06cоксии. В нескольких иссe6b3ледо96e5ваниях пf06cодтверждено антиоксидативное и гипf06cогликемическое дейс9380твия Милдрона8a67та®, что47ec5247 пf06cозволяет рекомендо96e5вать преп3d3fарат пациентам с на8a67рушениями мозгового крово9b22обращения и С069fД [1625aa, 14].

В клин8317ических иссe6b3ледо96e5ваниях, пf06cосвященных вл22dcиянию Милдрона8a67та® на8a67 фун9caaкцию сердc76fца п0645ри Хa379СН и ИБС8041 в сочеd966тании с С069fД, о9382днозна8a67чно пf06cоказана8a67 цел5d1dесообразность п9704рименения Милдрона8a67та® в указанной ситуации, о чем7f7f свидетельствует с25fbнижение частот5933ы ангина8a67льных п0645риступf06cов, существенное уменьшение пот5933ребности п9bd0ациенто47ecв в корот5933кодействующих нитратах, уменьшение проbb2bявлdf23ений Хa379СН и улучш8a6fение систо47ecлической и диасто47ecлической функций м1c56иокарда [1625aa, 17].

В некот5933орых специально сп0970ланированных иссe6b3ледо96e5ваниях п9bd0ациенто47ecв с кардиоваскулярной пато47ecлогией (ИБС8041, Хa379СН) и С069fД 2 ти2790па усd58bтановлено, что47ec5247 Милдрона8a67т®, благоп0645риятно влияя на8a67 фун9caaкцию сердc76fца, параллельно возd10eдействует на8a67 те9c1cчение С069fД. Так, пf06cосле 16-н58e7едельной терапa3d1ии с до96e5бавлением Милдрона8a67та® урове4939нь гл6524икированного гемоглобина8a67 сниз7670ился у боb55aльных на8a67 12 прот5933ив 3% в контрольной группb33bе. Од64e0новременно от5933мечено зна8a67чf667ительное с25fbнижение уровней триглиц9816еридо96e5в (на8a67 26,9%) и липf06cопрот5933еидо96e5в низ7670кой плот5933ности (на8a67 27,1%) пf06cо сра03cbвнению с -7,7 и -8,3% соот5933ветственно в контрольной группb33bе [18].

Диабетическая нde14европатия (ДНП7a4e) – о9382дно из7670 на8a67иболее49b4 серd4c8ьезных и тяжелых осb666ложнений С069fД, возникающих у 8–26% боb55aльных и требующих п9704рименения специ79fdальной терапa3d1ии. Как из7670вестно, рекомендо96e5ванные п0645ри ДНП7a4e антидепрессанты, прот5933ивоэпилептические и некот5933орые д1e73ругие сре43eaдства далеко не вс92cdегда до96e5стато47ecчно эффективно усc21cтраняют невропатическую боль, п0645ричем7f7f их п0645рименение може9cc4т быть сопряжено с рядо96e5м нежелательных явлdf23ений [19]. Перспективность п9704рименения Милдрона8a67та® длe51bя с6b32мягчения проbb2bявлdf23ений ДНП7a4e обоснована8a67 результатами некот5933орых э1376кспериментальных и клин8317ических иc008сследо96e5ваний [165af2].

Нап0645ри4b4bмер, экспериментально до96e5казано, что47ec5247 Милдрона8a67т® пf06cолностью пре3d47дупреждает развитие ДНП7a4e у крa3daыс со стрепто47ecзот5933оциновым диабето47ecм, а в клинике усd58bтановлено, что47ec5247 3-месячное п0645рименение преп3d3fарата в до96e5зе 1 г/ сут в до96e5пf06cолнение к основ96e0ной прот5933ивод2fccиабетической терапa3d1ии благоп0645риятно влияет на8a67 те9c1cчение ДНП7a4e. Результаты эле1134ктромиографических иc008сследо96e5ваний пf06cоказали, что47ec5247 совместное п0645рименение Милдрона8a67та® и α-липf06cоевой кислот5933ы на8a67 фоbee9не ст46feандартной терапa3d1ии С069fД с целью уменьшения симпто47ecматики ДНП7a4e более49b4 эффек3ce4тивно, чем7f7f на8a67зна8a67чение о9382дной α-липf06cоевой кислот5933ы: с739aкорость прове5e6aдения импульсов в мот5933орных и сенf9f8сорных нервах пf06cосле 10b152-недельной терапa3d1ии был5f86а зна8a67чительно больше в группb33bе п9bd0ациенто47ecв, пf06cолучавших Милдрона8a67т® и α-липf06cоевую кислот5933у.

Представленные дbd5aанные пf06cозволяют сделать осто47ecрожное заключение: пf06cод в69e3лиянием Милдрона8a67та® смягчаются проявdf63ления невропатических болей и парестезии в конечностях.

Диабетическая не4b4bфропатия – очень сер3e57ьезное осложнение С069fД. До46cb на8a67сто47ecящего времени из7670вестны лишь немногие пf06cопытки из7670учения эффекто47ecв Милдрона8a67та® п0645ри это47ecй пато47ecлогии. Высказано предпf06cоложение о нефропрот5933ективном дей22d9ствии Милдрона8a67та®, основанное на8a67 данн9662ых о прямом дей22d9ствии преп3d3fарата на8a67 метаболиз7670м нефроцито47ecв [20]. Уси9d49ление гломерулярной фильтрации, с25fbнижение уf870ровня креатинина8a67 и микроальбуминурии у п9bd0ациенто47ecв с С069fД 2 ти2790па и Хa379СН п0645ри п0645рименении Милдрона8a67та® в до96e5зе 1 г в д1f9eень пf06cоказаны в исследо96e5вании авто47ecров из7670 Волe9a7гоградского университета [21].

Таким3bdc обрbe06азом, резуba19льтаты ряда клин8317ических иc008сследо96e5ваний пf06cодтверждают дbd5aанные э1376кспериментальных иc008сследо96e5ваний о ширce95оком спектре ме1750ханиз7670мов дейс9380твия Милдрона8a67та® и пf06cозволяют предпf06cолагать цел5d1dесообразность п9704рименения это47ecг4bf5о преп3d3fарата в составе комбинированной терапa3d1ии С069fД 2 ти2790па. Оcff1дна8a67ко с пf06cозиций «до96e5казательной мед2a50ицины» длe51bя пf06cодкрепления это47ecг4bf5о необ78d5ходимо прове5e6aдение крупных рандо96e5миз7670ированных клин8317ических иc008сследо96e5ваний.

Список литературы

1. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_ docs/label/2016/021526s029lbl.pdf

2. Randle P. Regulatory interactions between lipids and carbohydrates: the glucose fatty acid cycle after 35 years. Diabetes Metab. Rev. 1998;14:263–83.

3. Simkhovich, B.Z., Shutenko, Z.V., Meirena D.V., Khagi K.B., Mezapuķe R.J., Molodchina T.N., Kalviņs I.J., Lukevics E. 3-(2,2,2trimethylhydrazinium)propionate (THP) – a novel gamma-butyrobetaine hydroxylase inhibitor with cardioprotective properties. Biochem. Pharmacol. 1988;37:195–202.

4. Spaniol M., Brooks H., Auer L., Zimmermann A., Solioz M., Stieger B., Krähenbühl S. Development and characterization of an animal model of carnitine deficiency. Eur. J. Biochem. 2001;268:1876–87.

5. Liepinsh E., Konrade I., Skapare E. Pugovics O., Grinberga S., Kuka J., Kalvinsh I., Dambrova M. Mildronate treatment alters γ-butyrobetaine andlcarnitine concentrations in healthy volunteers. J. Pharm. Pharmacol. 2011;63(9):1195–201.

6. Михин В., Хлебодаров Ф. Перспективы применения милдроната у больных с сердечно сосудистой патологией. Российский кард. журн. 2010;4(84):58–68.

7. Dzerve V, Matisone D., Pozdnyakov Y., Oganov R. Mildronate improves the exercise tolerance in patients with stable angina. Seminars in Cardiovascular medicine. 2010,16:3.

8. Dzerve V. A dose-dependent improvement in exercise tolerance in patients with stable angina treated with mildronate: a clinical trial «MILSS I». Medicina (Kaunas). 2011;47(10):32–9.

9. Dzērve V., Kalviņš I. Mildronāts kardioloģijā. Grindeks, 2013. 68 p.

10. Dzerve V., Matisone D., Kukulis I. ,et al. p-FOX inhibition increases the exercise tolerance of patients with Peripheral Arterial Disease: the Mildronate study” Seminars in Cardiovascular medicine, 2011,17:3.

11. Sokolovska J., Kalviņš I. Mildronāts® 2.tipa cukura diabēta ārstēšanā. Grindeks, 2013. 38 p.

12. Liepinsh E., Vilskersts R., Zvejniece L., Svalbe B., Skapare E., Kuka J., Cirule H., Grinberga S., Kalvinsh I., Dambrova M. Protective effects of mildronate in an experimental model of type 2 diabetes in Goto-Kakizaki rats. Br. J. Pharmacol. 2009;157:1549–56.

13. Воронков Л.Г., Шкурат И.А., Луцак Е.А. Влияние Милдроната на эндотелий-зависимую вазодилатацию у больных хронической сердечной недостаточностью: двойное слепое перекрестное исследование. Рационал. фармакотерапия в кардиол. 2008;2:38–40.

14. Суслина З.А., Федорова Т.Н. Максимова М.Ю. Ким Е.К. Антиоксидантная активность милдроната и L-карнитина при лечении пациентов с цереброваскулярными заболеваниями. Экспер. клин. фарм. 2003;66(3):32–35.

15. Лемешко Е.Х., Верлан Н.В., Колесниченко Л.С. Способ прогнозирования эффективности лечения больных хронической ишемией мозга и сахарным диабетом 2 типа фармакологическим препаратом милдронат патент на изобретение RUS 2427367 18.03.2010.

16. Горюцкий В.Н., Тепляков А.Т., Лукинов А.В. и др. Эффективность применения селективного β1-блокатора небиволола и цитопротектора милдроната при лечении больных ишемической болезнью сердца, отягощенной сахарным диабетом 2-го типа. Сибирский мед. журнал (г. Томск). 2009;24(4–2):55–61.

17. Стаценко М.Е., Туркина С.В., Беленкова С.В. Возможности применения милдроната у больных хронической сердечной недостаточностью с сахарным диабетом 2 типа и автономной кардиальной нейропатией. Росс. кардиол. журнал, 2009;3(77):69–75.

18. Стаценко М.Е., Туркина С.В., Беленкова и др. Влияние милдроната в составе комбинированной терапии хронической сердечной недостаточности у больных сахарным диабетом 2 типа на углеводный, липидный обмен и показатели оксидативного стресса. Российский кардиологический журнал. 2010;2(82):45–51.

19. Ziegler D. Painful diabetic neuropathy: treatment and future aspects. Diabetes Metab. Res. Rev. 2008;24(Suppl 1):S52–57.

20. Стаценко М.Е., Беленкова С.В., Спорова О.Е., Шилина Н.Н. Применение милдроната в комбинированной терапии хронической сердечной недостаточности в постинфарктном периоде у больных сахарным диабетом 2-го типа. Клин. мед. 2007;7:9–42.

21. Стаценко М.Е., Туркина С.В., Толстов С.Н. Место p-fox-ингибиторов свободных жирных кислот в комбинированной терапии сердечно-сосудистых осложнений у больных сахарным диабетом 2 типа. Российский кардиологический журнал. 2011;2(88):102–10.

Об авторах / Для корреспонденции

Автор для связи: В.Я. Дзерве – Институт кардиологии и регенеративной медицины Университета Латвии

Нет комментариев

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь