Курение матери и нарушения метилирования ДНК у детей на ранних стадиях развития

DOI: https://dx.doi.org/10.18565/aig.2018.9.5-12

01.10.2018
Просмотров: 332

1 ФГБУ Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова, Минздрава России, Москва; 2 VU Университет, Амстердам, Нидерланды; 3 Санкт-Петербургский государственный университет, Санкт-Петербург; 4 ФГБУ Центральный НИИ организации и информатизации здравоохранения Минздрава России, Москва; 5 АО «Международный центр репродуктивной медицины», Санкт-Петербург; 6 Институт общей генетики им. Н.И. Вавилова РАН, Москва; 7 Хьюстонский университет, Техас, США

Проанализированы результаты современных исследований роли метилирования ДНК в эмбриональном развитии человека и влияния табачного дыма при курении матери на эпигенетический статус развивающегося ребенка. Молекулярные механизмы, обеспечивающие связь между материнским курением и его эффектами на развитие и здоровье потомка, особенно отдаленными эффектами, проявляемые в течение всей его жизни, являются объектом активного изучения медицины и биологии. Исследования последних лет в области геномики человека показали, что одним из таких механизмов может являться эпигенетическая регуляция активности генов, а именно устойчивые альтерации в этой системе под влиянием табачного дыма могут обусловливать сопутствующие курению нарушения развития и здоровья. Материнское курение во время беременности оказывает двойной эффект: во-первых, негативно влияет на здоровье женщины, а во-вторых, приводит к непоправимым нарушениям развития плода, сказывается на здоровье и развитии новорожденного, качестве его последующей жизни.

По данным ВОЗ, среди людей среднего возраста курение является одним из лидирующих факторов риска заболеваемости и преждевременной смертности, причем у женщин это второй по значимости фактор риска после высокого артериального давления. Если у взрослых курение приводит к риску развития различных системных заболеваний [1], то во время внутриутробного развития эффекты материнского курения могут приводить к непоправимым нарушениям развития плода и сказываются на здоровье и развитии новорожденного, качестве его последующей жизни. Так, внутриутробное воздействие табачного дыма связывают с недостаточностью легочных функций и повышением астматических симптомов в детстве, низким весом при рождении, орофасциальными расщелинами, синдромом внезапной глухоты у новорожденных, срединным отитом, нейроповеденческими нарушениями и др. [2–7]. Установлено, что курение матери во время беременности действует как экзогенный фактор, который препятствует нормальному внутриутробному развитию плода в дозозависимой манере [8].

Традиционные исследования соотношения влияния наследственности и факторов окружающей среды на индивидуальную вариативность в показателях здоровья и заболеваемости делают акцент на корреляции между заболеванием, внешним воздействием и генотипом. Исследования последних десятилетий в области геномики человека показали, что наряду со структурной вариативностью генома существенную роль в развитии заболеваний и системных нарушений играет эпигенетическая регуляция экспрессии генов, в особенности на ранних стадиях развития [9]. Эпигенетическая регуляция реализуется посредством специальных механизмов, которые контролируют доступность промоторов генов (последовательность нуклеотидов ДНК, узнаваемых РНК-полимеразой и факторами транскрипции, как стартовая площадка для начала транскрипции) и функциональную активность других регуляторных областей генома и включают в себя метилирование ДНК, модификации гистонов, ремоделирование хроматина и редактирование РНК [10]. Исследование этих механизмов является основным объектом эпигенетики (от греч. epi – над, сверху), изучающей закономерности наследуемых изменений в экспрессии генов, которые происходят без изменения последовательности ДНК.

В данном обзоре мы более подробно рассматриваем один из основных эпигенетических механизмов – метилирование ДНК и его роль в эмбриональном развитии человека, а также обсуждаем значимость такого средового фактора, как влияние табачного дыма при курении матери на эпигенетический статус развивающегося ребенка.

Метилирование ДНК как эпигенетический механизм

Одним из основных и наиболее изученных эпигенетических механизмов является метилирование ДНК [10]. Этот механизм регуляции активности генов, участвует в ряде ключевых процессов, включая геномный импринтинг, инактивацию Х-хромосомы [11], подавление транспонируемых элементов в геноме [12] и поддержание активности генома в тканеспецифичной манере [13], обеспечивая структурное и функциональное разнообразие клеток и тканей организма. Метилирование ДНК у человека преимущественно состоит в присоединении метильной группы (CH3) к одному из азотистых оснований – цитозину. Эта модификация в большинстве случаев происходит в динуклеотидной последовательности CpG (С – цитозин и следующий за ним G – гуанин, соединенные остатком фосфорной кислоты – p). Такая последовательность имеет аналогичную в комплементарной цепи двойной спирали ДНК. Это дает возможность после репликации восстанавливать метилирование вновь синтезированной цепи ДНК по образцу одной имеющейся нити (рис. 1). Именно это и обеспечивает возможность наследования в ряду клеточных поколений паттерна ДНК-метилирования. Участки высокой плотности CpG называются CpG островками, или островками метилирования, и обнаруживаются в промоторных областях большинства (свыше 70%) генов человека.

Процесс метилирования осуществляется комплексом ферментов, где одна из основных ролей принадлежит ДНК-метилтрансферазам 1 и 3 (DNMT1 и DNMT3). DNMT1 работает в основном на полуметилированной ДНК, ее функции связаны с восстановлением паттерна метилирования после репликации в...

Список литературы

1. Fagerström K. The epidemiology of smoking: health consequences and benefits of cessation. Drugs. 2002; 62(Suppl. 2): 1-9.

2. Lambers D.S., Clark K.E. The maternal and fetal physiologic effects of nicotine. Semin. Perinatol. 1996; 20(2): 115-26.

3. Neuman Å., Hohmann C., Orsini N., Pershagen G., Eller E., Kjaer H.F. et al.; ENRIECO Consortium. Maternal smoking in pregnancy and asthma in preschool children: a pooled analysis of eight birth cohorts. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2012; 186(10): 1037-43.

4. Roza S.J., Verburg B.O., Jaddoe V.W., Hofman A., Mackenbach J.P., Steegers E.A. et al. Effects of maternal smoking in pregnancy on prenatal brain development. The Generation R Study. Eur. J. Neurosci. 2007; 25(3): 611-7.

5. Janssen B.G., Gyselaers W., Byun H.M., Roels H.A., Cuypers A., Baccarelli A.A., Nawrot T.S. Placental mitochondrial DNA and CYP1A1 gene methylation as molecular signatures for tobacco smoke exposure in pregnant women and the relevance for birth weight. J. Transl. Med. 2017; 15(1): 5.

6. Banik A., Kandilya D., Ramya S., Stünkel W., Seng Chong Y., Dheen S.T. Maternal factors that induce epigenetic changes contribute to neurological disorders in offspring. Genes (Basel). 2017; 8(6). pii: E150.

7. van Otterdijk S.D., Binder A.M., Michels K.B. Locus-specific DNA methylation in the placenta is associated with levels of pro-inflammatory proteins in cord blood and they are both independently affected by maternal smoking during pregnancy. Epigenetics. 2017; 12(10): 875-85.

8. Meberg A., Sande H., Foss O.P., Stenwig J.T. Smoking during pregnancy--effects on the fetus and on thiocyanate levels in mother and baby. Acta Paediatr. Scand. 1979; 68(4): 547-52.

9. Dolinoy D.C., Weidman J.R., Jirtle R.L. Epigenetic gene regulation: linking early developmental environment to adult disease. Reprod. Toxicol. 2007; 23(3): 297-307.

10. Razin A. CpG methylation, chromatin structure and gene silencing-a three-way connection. EMBO J. 1998; 17(17): 4905-8.

11. Escamilla-Del-Arenal M., DaRocha S.T., Heard E. Evolutionary diversity and developmental regulation of X-chromosome inactivation. Hum. Genet. 2011; 130(2): 307-27.

12. Fazzari M.J., Greally J.M. Epigenomics: beyond CpG islands. Nat. Rev. Genet. 2004; 5(6): 446-55.

13. Eckhardt F., Lewin J., Cortese R., Rakyan V.K., Attwood J., Burger M. et al. DNA methylation profiling of human chromosomes 6, 20 and 22. Nat. Genet. 2006; 38(12): 1378-85.

14. Okano M., Bell D.W., Haber D.A., Li E. DNA methyltransferases Dnmt3a and Dnmt3b are essential for de novo methylation and mammalian development. Cell. 1999; 99(3): 247-57.

15. Ramchandani S., Bhattacharya S.K., Cervoni N., Szyf M. DNA methylation is a reversible biological signal. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1999; 96(11): 6107-12.

16. Efimova O.A., Pendina A.A., Tikhonov A.V., Fedorova I.D., Krapivin M.I., Chiryaeva O.G., Shilnikova E.M., Bogdanova M.A., Kogan I.Y., Kuznetzova T.V., Gzgzyan A.M., Ailamazyan E.K., Baranov V.S. Chromosome hydroxymethylation patterns in human zygotes and cleavage-stage embryos. Reproduction. 2015; 149(3): 223-33.

17. Wu H., D’Alessio A.C., Ito S., Xia K., Wang Z., Cui K. et al. Dual functions of Tet1 in transcriptional regulation in mouse embryonic stem cells. Nature. 2011; 473(7347): 389-93.

18. Meaney M.J., Szyf M. Environmental programming of stress responses through DNA methylation: life at the interface between a dynamic environment and a fixed genome. Dialogues Clin. Neurosci. 2005; 7(2): 103-23.

19. Naumova O.Y., Hein S., Suderman M., Barbot B., Lee M., Raefski A. et al. Epigenetic patterns modulate the connection between developmental dynamics of parenting and offspring psychosocial adjustment. Child Dev. 2016;87(1): 98-110.

20. Calvanese V., Lara E., Kahn A., Fraga M.F. The role of epigenetics in aging and age-related diseases. Aging Res. Rev. 2009; 8(4): 268-76.

21. Landgrave-Gómez J., Mercado-Gómez O., Guevara-Guzmán R. Epigenetic mechanisms in neurological and neurodegenerative diseases. Front. Cell. Neurosci. 2015; 9: 58.

22. Robertson K.D. DNA methylation and human disease. Nat. Rev. Genet. 2005; 6(8): 597-610.

23. Jirtle R.L., Skinner M.K. Environmental epigenomics and disease susceptibility. Nat. Rev. Genet. 2007; 8(4): 253-62.

24. Rakyan V.K., Down T.A., Balding D.J., Beck S. Epigenome-wide association studies for common human diseases. Nat. Rev. Genet. 2011; 12(8): 529-41.

25. Chavez L., Jozefczuk J., Grimm C., Dietrich J., Timmermann B., Lehrach H. et al. Computational analysis of genome-wide DNA methylation during the differentiation of human embryonic stem cells along the endodermal lineage. Genome Res. 2010; 20(10): 1441-50.

26. Haaf T. Methylation dynamics in the early mammalian embryo: implications of genome reprogramming defects for development. Curr. Top. Microbiol. Immunol. 2006; 310: 13-22.

27. Dean W. DNA methylation and demethylation: a pathway to gametogenesis and development. Mol .Reprod. Dev. 2014; 81(2): 113-25.

28. Reik W., Surani M.A. Germline and pluripotent stem cells. Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 2015; 7(11). pii: a019422.

29. Breton C.V., Byun H.M., Wenten M., Pan F., Yang A., Gillil F.D. Prenatal tobacco smoke exposure affects global and gene-specific DNA methylation. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2009; 180(5): 462-7.

30. Joubert B.R., Håberg S.E., Nilsen R.M., Wang X., Vollset S.E., Murphy S.K. et al. 450K epigenome-wide scan identifies differential DNA methylation in newborns related to maternal smoking during pregnancy. Environ. Health Perspect. 2012; 120(10): 1425-31.

31. Tehranifar P., Wu H.C., McDonald J.A., Jasmine F., Santella R.M., Gurvich I. et al. Maternal cigarette smoking during pregnancy and offspring DNA methylation in midlife. Epigenetics. 2018; 13(2): 129-34.

32. Rzehak P., Saffery R., Reischl E., Covic M., Wahl S., Grote V. et al.; European Childhood Obesity Trial Study Group. Maternal smoking during pregnancy and DNA-methylation in children at age 5.5 years: epigenome-wide-analysis in the European Childhood Obesity Project (CHOP)-study. PLoS One. 2016;11(5): e0155554.

33. Sengupta S.M., Smith A.K., Grizenko N., Joober R. Locus-specific DNA methylation changes and phenotypic variability in children with attention-deficit hyperactivity disorder. Psychiatry Res. 2017; 256: 298-304.

34. Shorey-Kendrick L.E., McEvoy C.T., Ferguson B., Burchard J., Park B.S., Gao L. et al. Vitamin C prevents offspring DNA methylation changes associated with maternal smoking in pregnancy. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2017;196(6): 745-55.

35. Rotroff D.M., Joubert B.R., Marvel S.W., Håberg S.E., Wu M.C., Nilsen R.M. et al. Maternal smoking impacts key biological pathways in newborns through epigenetic modification in utero. BMC Genomics. 2016; 17(1): 976.

36. Morales E., Vilahur N., Salas L.A., Motta V., Fernandez M.F., Murcia M. et al. Genome-wide DNA methylation study in human placenta identifies novel loci associated with maternal smoking during pregnancy. Int. J. Epidemiol. 2016;45(5): 1644-55.

37. Suter M., Ma J., Harris A., Patterson L., Brown K.A., Shope C. Maternal tobacco use modestly alters correlated epigenome-wide placental DNA methylation and gene expression. Epigenetics. 2011; 6(11): 1284-94.

38. Joubert B.R., Felix J.F., Yousefi P., Bakulski K.M., Just A.C., Breton C. et al. DNA methylation in newborns and maternal smoking in pregnancy: genome-wide consortium meta-analysis. Am. J. Hum. Genet. 2016; 98(4): 680-96.

39. Richmond R.C., Simpkin A.J., Woodward G., Gaunt T.R., Lyttleton O., McArdle W.L. et al. Prenatal exposure to maternal smoking and offspring DNA methylation across the lifecourse: findings from the Avon Longitudinal Study of Parents and Children (ALSPAC). Hum. Mol. Genet. 2015; 24(8): 2201-17.

40. Markunas C.A., Xu Z., Harlid S., Wade P.A., Lie R.T., Taylor J.A., Wilcox A.J. Identification of DNA methylation changes in newborns related to maternal smoking during pregnancy. Environ. Health Perspect. 2014;122(10): 1147-53.

41. Meyer K.F., Verkaik-Schakel R.N., Timens W., Kobzik L., Plösch T., Hylkema M.N. The fetal programming effect of prenatal smoking on Igf1r and Igf1 methylation is organ- and sex-specific. Epigenetics. 2017; 12(12): 1076-91.

42. Chatterton Z., Hartley B.J., Seok M.H., Mendelev N., Chen S., Milekic M. et al. In utero exposure to maternal smoking is associated with DNA methylation alterations and reduced neuronal content in the developing fetal brain. Epigenetics Chromatin. 2017; 10: 4.

43. Fa S., Larsen T.V., Bilde K., Daugaard T.F., Ernst E.H., Olesen R.H. et al. Assessment of global DNA methylation in the first trimester fetal tissues exposed to maternal cigarette smoking. Clin. Epigenetics. 2016; 8: 128.

44. Fa S., Larsen T.V., Bilde K., Daugaard T.F., Ernst E.H., Lykke-Hartmann K. et al. Changes in first trimester fetal CYP1A1 and AHRR DNA methylation and mRNA expression in response to exposure to maternal cigarette smoking. Environ. Toxicol. Pharmacol. 2017; 57: 19-27.

45. Peters I., Vaske B., Albrecht K., Kuczyk M.A., Jonas U., Serth J. Adiposity and age are statistically related to enhanced RASSF1A tumor suppressor gene promoter methylation in normal autopsy kidney tissue. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2007; 16(12): 2526-32.

46. Satta R., Maloku E., Zhubi A., Pibiri F., Hajos M., Costa E., Guidotti A. Nicotine decreases DNA methyltransferase 1 expression and glutamic acid decarboxylase 67 promoter methylation in GABAergic interneurons. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2008; 105(42): 16356-61.

47. Mann B.S., Johnson J.R., Cohen M.H., Justice R., Pazdur R. FDA approval summary: vorinostat for treatment of advanced primary cutaneous T-cell lymphoma. Oncologist. 2007; 12(10): 1247-52.

48. Mikaelsson M.A., Miller C.A. The path to epigenetic treatment of memory disorders. Neurobiol. Learn. Mem. 2011; 96(1): 13-8.

Поступила 19.02.2018

Принята в печать 02.03.2018

Об авторах / Для корреспонденции

Одинцова Вероника Викторовна, к.м.н., PhD исследователь кафедры биологической психологии Vrije Universiteit (1081, Нидерланды, Амстердам,
Van der Boechorststraat 1); ведущий научный сотрудник, ФГБУ Центральный НИИ организации и информатизации здравоохранения Минздрава России
(127254, Россия, Москва, ул. Добролюбова, д. 11); советник директора ФГБУ НМИЦ АГП им. академика В.И. Кулакова.
Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (916) 326-33-82. Email: veronika.od@gmail.com
Сайфитдинова Алсу Фаритовна, к.б.н., директор ресурсного центра «Центр коллективного пользования оборудованием «Хромас», ФГБОУ ВО Санкт Петербургский государственный университет; зам. зав. лабораторией вспомогательных репродуктивных технологий АО «Международный центр репродуктивной медицины».
Адрес: 197350, Россия, Санкт-Петербург, Комендантский пр., д. 53/1. Телефон: 8 (812) 327-19-50, 8 (911) 980-74-67. E-mail: saifitdinova@mail.ru
Наумова Оксана Юрьевна, к.б.н., старший научный сотрудник, Институт общей генетики им. Н.И. Вавилова РАН.
Адрес: 119991, Россия, Москва, ул. Губкина, д. 3. Телефон: 8 (499) 135-42-19. E-mail: oksana.yu.naumova@gmail.com

Для цитирования: Одинцова В.В., Сайфитдинова А.Ф., Наумова О.Ю. Курение матери и нарушения метилирования ДНК у детей на ранних стадиях развития.
Акушерство и гинекология. 2018; 9: 5-12.
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2018.9.5-12

Полный текст публикаций доступен только подписчикам

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь
Статьи по теме

Смотрите также