Лабораторная диагностика: необходимая и достаточная

01.11.2016
457

Данная рубрика возникла в связи с необходимостью расширения знаний врачей по отдельным нозологиям и методам обследования в крупном многопрофильном стационаре, которым является Морозовская детская городская клиническая больница. Ежедневно в лаборатории больницы выполняются тысячи анализов по различным необходимым направлениям. Лаборатория оснащена по последнему слову техники, имеет приборы, позволяющие врачам на основе современных методов диагностики (как отечественных, так и зарубежных) оценивать ситуацию в кратчайшие сроки от момента поступления больного в стационар. Однако, как показал разбор историй болезни по разным отделениям больницы, не все анализы, выполненные в лаборатории и требующие не только их интерпретации, но и дальнейших действий (алгоритма лечения, сроков амбулаторного наблюдения в динамике, определения периодов взятия повторных анализов, последующего амбулаторного осмотра специалистами и госпитализации), бывают оценены, объяснены и внесены в историю болезни. Огромное количество анализов выполняются как «рутинные», на которые затрачиваются не только средства, но и рабочее время врачей-лаборантов, а цель их определения остается неясной. К сожалению, многие анализы остаются невостребованными, а это в свою очередь может отражаться на результатах лечения.

Имеются определенные трудности в интерпретации остроты и необходимости лечения различных инфекций. Ряд выявленных возбудителей вообще не упоминается при выписке в диагнозах, отсутствуют рекомендации по лечению. Очевидно, это обстоятельство требует более сплоченной совместной работы высококвалифицированных врачей различных подразделений и лабораторной службы, взаимопонимания, более внимательного и бережного отношения к назначаемым анализам и получаемым ответам.

Надеемся, что данная рубрика принесет пользу и внесет определенную ясность в работу не только лабораторной службы, но и всех подразделений стационара.

CLOSTRIDIUM DIFFICILE У ДЕТЕЙ: КОМУ ПОКАЗАНО ОБСЛЕДОВАНИЕ?

Clostridium difficile — возбудитель относится к спорообразующим анаэробным грамположительным бациллам, которые могут длительно существовать в виде спор в окружающей среде (в частности, в почве). Основной путь передачи — фекально-оральный и контактный. Заражение также может происходить через руки медицинского персонала и медицинское оборудование. Прежде всего C.difficile является причиной внутрибольничной инфекции, но может быть и внебольничной. Источником инфекции является человек. Характерно воспаление толстой кишки. Свое название бактерия получила в связи с трудностями ее выделения и культивирования и называлась раньше — Bacillus difficilis [1].

В целом к роду Clostridia относятся заболевания с энтеральным путем передачи (ботулизм, клостридиальный гастроэнтерит, клостридиальный некротический энтерит) и травматическим (столбняк, анаэробная инфекция). История свидетельствует о том, что одно из первых упоминаний о столбняке было сделано еще Гиппократом. В Средние века был описан ботулизм. И гораздо позже, в ХХ веке, появилась информация о клостридиальном некротическом гастроэнтерите. В 1935 году впервые Ivan C. Hall и Elizabeth O'Toole описали и назвали возбудителя Bacillus difficilis [1,2], выделив его от здорового новорожденного. Поэтому поначалу данный возбудитель был причислен к непатогенным. И лишь значительно позже, в 1978 году, бацилла была выделена из фекалий пациентов с превдомембранозным колитом (ПМК) после лечения клиндамицином, в связи с чем и была отнесена к патогенным возбудителям. С начала ХХI века во многих странах отмечается нарастание распространенности клостридиальной инфекции. Этому обстоятельству способствует широкое применение антибиотиков во всех странах мира, рост резистентной микрофлоры, длительное пребывание в стационаре и выхаживание глубоко недоношенных новорожденных, получающих антибактериальные препараты.

МИКРОФЛОРА КИШЕЧНИКА ЗДОРОВОГО ЧЕЛОВЕКА И ПРИ ПАТОЛОГИЧЕСКИХ СОСТОЯНИЯХ

Известно, что взаимоотношение между кишечником и бактериальной микрофлорой — это сложный процесс, имеющий как положительные, так и отрицательные стороны. Кишечник человека заселен микроорганизмами — микрофлорой. Многие исследователи считают, что микрофлора является дополнительным человеческим органом, который имеет определенную массу, клеточный состав, генетическое содержание, метаболическую активность. Некоторые микроорганизмы даже в организме здорового человека способны проникать в кровоток и оказывать влияние на здоровье и функцию не только кишечника, но и всего пищеварительного тракта [3]. Состав микрофлоры конкретного человека зависит от факторов внешней среды и организма хозяина. Заселять кишечник могут многие микроорганизмы — как полезные, так и вредные (рис. 1).

К патогенным бактериям относятся: Clostridium spp., Pseudomonas aeruginosa, Staphilococcus spp., Proteus spp.

Другие могут быть как патогенными, так и полезными: Bacteroides spp., Escherichia coli и энтеробактерии.

Часть бактерий проявляют исключительно полезные качества: Lactobacillus и Bifidobacterium.

За последние 10—15 лет внимание специалистов (педиатров, хирургов, гастроэнтерологов, неонатологов) как у нас в стране, так и за рубежом, привлекла инфекция, обусловленная Clostridium difficile.

В исследованиях Kalliomaki M. et al. (2001) у 76 младенцев в возрасте 3 недель и 3 месяцев, имеющих высокий риск развития атопии, было выявлено высокое содержание Clostridium spp., в то же время у них отмечалось значительно меньшее количество Bifidobacterium spp. В возрасте 3-х месяцев это различие нивелировалось. Было сделано предположение, что особенности ранней колонизации важны для созревания иммунитета по неатопическому варианту [5]. Известно, что в норме у детей, рожденных естественным путем, после рождения происходит колонизация Lactobacillus spp. и Bifidobacterium spp. В то же время дети, рожденные путем кесарева сечения, имеют высокую концентрацию Clostridium spp., которая способствует длительному сохранению грамотрицательной микрофлоры [6]. Особенное значение имеет активация данной инфекции у детей недоношенных, получавших большое количество антибактериальных препаратов в связи с риском возникновения антибиотикассоциированной диареи (ААД) и псевдомембранозного колита (ПМК). Кроме того, кишечник глубоко недоношенных детей особо чувствителен к патогенным бактериям и возникновению язвенного некротического энтероколита (ЯНЭК). Недоношенные дети, с незрелой иммунной системой, составляют группу риска по формированию в более старшем возрасте воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК).

Описаны вспышки внутрибольничных заболеваний в ОРИТ, а также в отделениях гематологии, онкологии, хирургии и других, обусловленных C.difficile.

Клостридиальная инфекция может встречаться в стационаре и в амбулаторных условиях у тех детей, которые получали антибиотики широкого спектра действия, также и у тех, которые антибиотики не получали вообще.

К контингентам риска по развитию тяжелых форм относятся дети раннего возраста с ослабленным иммунитетом, а также взрослые > 65 лет, больные онкологическими, хроническими заболеваниями, а также пациенты с иммуносупрессивными состояниями. На сегодняшний день выделен ряд факторов риска развития клостридиальной инфекции, однако основными являются: госпитализация в стационар и лечение антибиотиками. Кроме этих факторов, на протяжении десятилетий были выделены еще и следующие: оперативные вмешательства на желудочно-кишечном тракте, повторные очистительные клизмы, длительное использование назогастрального зонда [7,8,9]. К антибактериальным препаратам, способствующим развитию клостридиальной инфекции, относятся: клиндамицин, цефалоспорины, аминопенициллины. В случае комбинированного назначения антибактериальных препаратов риск развития C.difficile инфекции значительно возрастает — до 58,9% [10].

ФАКТОРЫ ВИРУЛЕНТНОСТИ С.DIFFICILE

К основным факторам вирулентности C.difficile относится токсин А (TcdA) и токсин В (TcdB). Для проникновения в клетку токсины используют различные типы рецепторов. Рецепторы токсина В находятся в клеткахмишенях (энтероцитах) базолатерально, а для токсина А — на верхушечных, апикальных участках [1].

Токсин А — энтеротоксин, стимулируя гуанилатциклазу, повышает секрецию жидкости в просвет кишечника и способствует развитию диареи.

Токсин В — обладает выраженным цитопатогенным действием на слизистую кишечника. Оба токсина индуцируют апоптоз и некроз эпителиальных клеток. Нарушение барьера слизистой оболочки позволяет токсинам непосредственно воздействовать на различные клетки иммунной системы (макрофаги, тучные клетки), на нейроны, вызывая активацию провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-8, ИЛ-1β, TNF-α). Токсины значительно изменяют защитные свойства слизи [1]. Помимо токсинов А и В, по данным литературы, в 1999 году в странах Европы и Америки описано появление нового, гипервирулентного штамма С.difficile, который получил название по способу его типирования NAPI/B1/027, тип NAP1 (Nort American pulsed-field gel electrophoresis type 1) и риботип 027 (полимеразная цепная реакция, ПЦР) [11]. Следует сказать, что не все штаммы C.difficile продуцируют токсин.

Клинические проявления зависят от формы — от легких до тяжелых. Возможно также носительство C.difficile. Заболевание начинается с частого разжиженного стула иногда с примесью крови, повышения температуры до 38—40 °С, схваткообразных болей в животе. Основная клиническая симптоматика представлена в таблице 1 [1,12,13,14].

При тяжелых формах заболевания (исследование проводилось у взрослых) с развитием ПМК клостридиальной этиологии описаны патоморфологические изменения, которые могут начинаться с дистальных отделов толстой кишки и далее распространяться в проксимальном направлении, вплоть до терминального отдела подвздошной кишки с увеличением глубины некроза слизистой кишки. К гистологическим особенностям относятся тромбозы сосудов подслизистого слоя (69,7%), васкулиты (21,2%), флегмона толстой кишки (45,5%) [15]. Поражение слизистых характеризуется наличием псевдомембран неправильной формы небольших размеров, состоящих из слизи, лейкоцитов и фибрина. У ряда больных определялись участки гиперсекреции слизи с кистозной дилатацией крипт [15].

ДИАГНОСТИКА C.DIFFICILE

Прежде всего следует отметить, что материалом для исследования токсинов C.difficile являются фекалии пациентов с диареей. На сегодняшний день существует ряд методов диагностики клостридиальной инфекции (ИФА, ПЦР, исследование глутаматдегидрогеназы C.difficile). Для определения токсинов А и В используется иммунохроматографический экспресс-тест. Однако пока других методов диагностики и золотого стандарта для выявления данного возбудителя нет.

ЛЕЧЕНИЕ C.DIFFICILE

При выявлении C.difficile следует отменить антибиотик, вызвавший заболевание. В том случае если антибиотик отменить невозможно, следует произвести его замену другой группой (например, макролидами) [16]. К ципрофлоксацину C.difficile резистентны.

Не рекомендуется применять спазмолитики из-за опасности развития тяжелого осложнения — токсического мегаколона. Также не применяют средства, уменьшающие моторику кишечника, — лоперамид.

Доказана связь между лечением антисекреторными препаратами (ингибиторами протонной помпы — ИПП) и развитием антибиотикассоциированной диареи (ААД) C.difficile. FDA в 2012 году 8 февраля (управление по контролю за продуктами и лекарствами) представило сообщение, в котором предупреждает пациентов и врачей об увеличении риска развития C.difficile при использовании ИПП.

АНТИБИОТИКИ

Выбор препаратов и способ введения (пероральный, внутривенный) для лечения C.difficile зависит от тяжести заболевания. На протяжении двух последних десятилетий используются в основном два антибиотика — метронидазол и ванкомицин. Достоверной разницы между использованием метронидазола и ванкомицина выявлено не было. При тяжелых формах заболевания препараты либо комбинируются, либо вводятся внутривенно.

К неблагоприятным эффектам, связанным с ванкомицином, относятся тошнота, рвота, ПМК, агранулоцитоз. При приеме метронидазола — тошнота, периферическая нейропатия. Не следует назначать метронидазол при последующих рецидивах в связи с риском развития нейротоксического эффекта [17]. Следует учитывать, однако, и следующее обстоятельство: данные препараты в последние годы стали активно и широко применяться у детей новорожденных и недоношенных, в отделениях реанимации, хирургических и т.д., в ситуациях, связанных с тяжестью состояния больного, септическим состоянием, а не только с клостридиальной инфекцией. В связи с этим нельзя не учитывать рост резистентности к данным препаратам, который будет только увеличиваться. В этой связи идет поиск других препаратов и методов лечения.

В частности, в ряде стран появился новый препарат из группы макролидов — фидаксомицин. Применяется при легких и среднетяжелых формах клостридиальной инфекции в форме таблеток, уменьшая количество рецидивов. Стоимость высокая. В России фидаксомицин не зарегистрирован.

Рифаксимин активен в отношении к C.difficile и может рассматриваться как дополнение к ванкомицину [9]. На сегодняшний день ведутся дискуссии относительно применения данного препарата.

Нитрофуроксазид (Энтерофурил, Стопдиар) — противомикробное средство широкого спектра действия, производное нитрофурана. Проявляет активность в отношении грамположительных микроорганизмов, в том числе C.difficile, а также грамотрицательных энтеробактерий. Восстанавливает эубиоз кишечника, препятствует развитию бактериальной инфекции, не всасывается и выводится через желудочно-кишечный тракт. Препарат стоит рассматривать (как в стационаре, так и в амбулаторной практике) как один из перспективных в отношении лечения диарей различного генеза у детей и взрослых, в том числе обусловленных C.difficile. Важно, что препарат можно назначать детям начиная с первого месяца жизни в связи с отсутствием токсичности и резистентности.

ПРОБИОТИКИ

Пробиотики назначаются как в стационаре, так и амбулаторно.

Энтерол показан при легких формах как альтернативное лечение антибиотикам либо одновременно с антибиотиками. Среди всех пробиотических препаратов Saccharomyces boulardii — оказывает антимикробное действие, обусловленное антагонистическим эффектом в отношении патогенных и условнопатогенных микроорганизмов (Clostridium difficile, Candida albicans, Candida kruesei, Candida pseudotropicalis, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Salmonella typhimurium, Yersinia enterocolitica, Echerichia coli, Shigella dysenteriae, Staphilococcus aureus и др.). Saccharomyces boulardii обладает естественной устойчивостью к антибиотикам, проходит через пищеварительный тракт в неизмененном виде без колонизации, полностью выводится из организма в течение 2—5 дней после прекращения приема. Показанием к применению является также дисбактериоз, синдром раздраженного кишечника, ААД, диарея путешественников, вызванная C.difficile. Рекомендуемая продолжительность лечения, согласно инструкции — 1 месяц. В рекомендациях 2013 года по лечению и профилактике C.difficile-инфекции доза Энтерола увеличена до 250 мг дважды в день — в течение 10—14 дней [14].

Другие пробиотики, содержащие в своем составе Bifibacterium bifidum, Bifidobacterium longum, Bifidobacterium infantis, Lactobacterium ramnosus, можно назначать для предупреждения развития рецидивов после лечения метронидазолом и ванкомицином сроком на 3 месяца [1,18].

ДРУГИЕ МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ

При тяжелых формах заболевания описан опыт внутривенного введения иммуноглобулинов (при лечении ПМК).

Рассматриваются перспективные методы: введение моноклональных антител к токсинам C.difficile и использование фекального трансплантанта от здорового донора при ПМК и ААД. На сегодняшний день речь идет об использовании экоантибиотиков разных групп (аминопенициллины, макролиды, фторхинолоны), содержащих в своем составе пребиотиотическую дозу высокоочищенной лактулозы ангидро (АВВА РУС). Кристаллы лактулозы подвергаются сушке, измельчению поспециальнойметодике—ангидро-,затем их включают в состав антибиотиков (300 мг). Проведенные ранее исследования относительно пребиотика лактулозы показали, что она не оказывает влияния на осмотическое давление в кишечнике, не влияет на моторикукишечника,компенсируетнегативноевоздействие антибиотика на микробиоценоз организма.Лактулозагидролизуетсявтолстой кишке, главным образом, лактои бифидобактериями, что приводит к увеличению их содержания. Отмечен рост ферментативной активности бифидобактерий в случае применения экоактибиотиков [19]. В исследовании, проведенном с участием здоровых добровольцев, было отмечено, что при приеме лактулозы плотность бифидобактерий увеличивается в 1,5 раза, в то время как плотность популяций клостридий одновременно снижается в 3 раза [20].

Диоктаэдрический смектит нейтрализует активность токсинов, может применяться одновременно с антибиотиками по 1—2 пакетика 3 раза в сутки на протяжении 7 дней.

При тяжелых осложненных формах показанием к оперативному вмешательству (колэктомии) служат следующие состояния [1,14]:

  • перфорация кишки;
  • развитие синдрома системной воспалительной реакции;
  • отсутствие улучшения самочувствия, несмотря на проводимое консервативное лечение на протяжении 5 дней;
  • развитие токсического мегаколона, илеуса, симптомов «острого» живота.

Показателем тяжести служит уровень лактата сыворотки крови (более 5 ммоль/л). Кроме этого показателя целесообразно определять уровень фекального кальпротектина как маркер воспаления толстой кишки при разных вариантах течения C.difficile [21].

ПРОФИЛАКТИКА

Комплекс мероприятий достаточно прост и прежде всего включает соблюдение правил личной гигиены: мытье рук с мылом и антисептиками, соблюдение санитарногигиенических правил медицинского учреждения. К более масштабным по объему мероприятиям относится сокращение назначения антибактериальных препаратов, сроков пребывания в стационаре.

ДАННЫЕ МОРОЗОВСКОЙ БОЛЬНИЦЫ (C.DIFFICILE-ИНФЕКЦИЯ)

За последние 5 лет было выполнено 539 анализовнаC.difficile,изних201(37,3%)были положительные. Лабораторное исследование включало определение токсинов А и В C.difficile иммунохроматографическим методом (VEDLAB, Франция). Двойной тест на клостридийные токсины представляет собой качественный иммунохроматографический экспресс-тест для выявления антигена токсина А и токсина В. Метод определения основан на использовании специфических мышиных моноклональных антител к токсину А и токсину В, конъюгированных с красителем, и иммобилизованных в тестовой зоне мембраны тестовой кассеты поликлональных мышиных антител к токсинам для избирательного определения клостридийных токсинов в пробах кала с высокой степенью чувствительности и специфичности. Экспресс-метод позволяет получить достоверный ответ в течение 20 минут. Результат оценивался следующим образом: при выявлении одной полоски — отрицательный, двух — положительный.

У обследованных больных токсин В регистрировался у большинства (88,1%), в то время как токсин А — лишь у 11,9%. Большинство обследованных больных были из гастроэнтерологического, хирургического, отделения реанимации в возрасте от 1 до 17 лет. Из других отделений — единичные анализы.

Для объективной оценки диагностики C.difficile-инфекции был проведен анализ результатов у 53 детей (23 девочки и 30 мальчиков), обследованных за прошедший год. Основные клинические диагнозы у больных представлены на рис. 2.

Большая группа обследованных больных — 22 (42%) представлена болезнью Гиршпрунга (в возрасте от 5 мес. до 11 лет). Значительно меньшая доля детей была с функциональными нарушениями ЖКТ 7 (13%). В основном это были дети раннего возраста (от 2 мес до 4 лет). Меньшее количество обследованных детей было с такими заболеваниями, как язвенный колит — 9%, постинфекционный энтероколит — 9%, хронические заболевания кишечника и желудочно-кишечного тракта — 8%, болезнь Крона — 5,7%, гастроэнтерит на фоне пищевой аллергии — 3,8% и другими — 9,5%.

На рисунке 3 представлено поступление и распределение детей с C.difficile по месяцам в течение последнего года (июль — декабрь 2015 г. — январь — июнь 2016 г.). Большинство детей с положительными результатами поступали в стационар с октября по март — 79,2%.

Основные клинические симптомы описаны выше (см. табл. 1). У пациентов отмечались боли в животе вокруг пупка, учащенный жидкий стул, с прожилками крови, повышение температуры. Однако основной клинический диагноз также «накладывал» свой отпечаток — при болезни Гиршпрунга — еще и запоры, при энтероколитах — гной, слизь в стуле и т.д.

Что характерно для детей первого года жизни? Их было 14, что составило 26,4%. Основные диагнозы, с которыми наблюдались пациенты, были следующие: болезнь Гиршпрунга (4), функциональные нарушения ЖКТ (3), гастроэнтероколит (3), язвенный колит (1), хронический колит (1), синдром мальабсорбции (1), постмембранозный колит (1).

Из неблагоприятных факторов развития С.difficile следует отметить:

  • отягощенную беременность матери, кесарево сечение,
  • прием антибиотиков матерью во время беременности,
  • функциональные нарушения пищеварения с рождения,
  • запоры с рождения,
  • низкая прибавка в весе,
  • дисбактериоз с первых месяцев жизни (с пониженным количеством бифидои лактобактерий),
  • перевод из отделения в отделение,
  • частые госпитализации,
  • оперативные вмешательства.

Следовательно, при наличии выделенных выше факторов целесообразно проводить исследование на клостридиальную инфекцию. Какие же токсины C.difficile (А или В) преобладали при обследовании?

Из 53 больных у 10 (18,9%) были выявлены токсины А и В. Это были больные с болезнью Гиршпрунга (5), с язвенным колитом (3), эшерихиозом (1) и функциональными нарушениями ЖКТ (1). Очевидно, поэтому в тех случаях, когда идет речь о присутствии токсина А, имели место признаки диареи. У остальных детей обнаружен был только токсин В. Следует отметить, что при более тщательном обследовании (УЗИ органов брюшной полости) нередко было отмечено увеличение внутрибрюшных лимфоузлов, и лишь у 4-х детей это обстоятельство нашло отражение по результатам серологического обследования на инфекции. Это были цитомегаловирус (ЦМВ) и Эпштейна—Барр вирус (ЭБВ), которые сопровождались преобладанием лимфомоноцитоза (до 70% и более) в общем анализе крови. Оперативное вмешательство было выполнено у 12 детей с болезнью Гиршпрунга и болезнью Крона. В случае подготовки к операции целесообразно всем детям с данной патологией проводить обследование и лечение C.difficile до оперативного вмешательства.

Лечение C.difficile, которое дети получали в отделениях стационара, представлено в табл. 3.

Наиболее часто врачи назначали ванкомицин и метронидазол. Это, очевидно, связано с тем, что дети находились на лечении в стационаре. Однако следует учитывать, что практически 1/3 детей обследуется амбулаторно, в условиях консультативной поликлиники, и течение заболевания в этом случае бывает более легким. Обращает на себя внимание тот факт, что 47,2% детей вообще не получили лечения по поводу клостридиальной инфекции. Отсутствие лечения и контроля за этой инфекцией может привести прежде всего к рецидивирующему течению и осложнениям в постоперационном периоде и распространению внутрибольничной инфекции. Как показали последние исследования в этой области, во время лечения C.difficile данный возбудитель способен передаваться членам семьи, в том числе детям и домашним животным, у которых инфекция может проявляться как с клиническими симптомами, так и в виде бессимптомного носительства [22].

Принимая во внимание рост резистентности к метронидазолу и ванкомицину, следует рассматривать и другие лекарственные препараты, обладающие аналогичным эффектом, но без побочных эффектов. К таковым, в частности, относится нитрофуроксазид. Лечение клостридиальной инфекции должно быть комплексным и включать такие препараты, как энтерол — продолжительностью 1 месяц и пробиотики — на 3 месяца.

После проведенного курса лечения в стационаре рекомендуется амбулаторное наблюдение, контрольное обследование, консультации специалистов, в том числе инфекциониста. Возвращаемся к вопросу: кому показано обследованиеC.difficile?

Обследование показано детям, рожденным от матерей с отягощенным анамнезом путем кесарева сечения, перенесших ВУИ, имеющих дисбактериоз, перенесших оперативные вмешательства, длительно пребывающих в стационаре (ОРИТ, хирургические отделения, гастроэнтерологические и др.) или переведенных из других стационаров, получающих различные антибактериальные препараты. По результатам проведенного исследования, а также принимая во внимание данные литературы, нами был составлен алгоритм обследования и лечения детей с C.difficileинфекцией.

Список литературы

1. Ивашкин В.Т., Шифрин О.С., Тертычный А.С., Полуэктова Е.А., Ляпина Т.Л., Ляшенко О.С., Ивашкин К.В. Clostridium difficile-ассоциированная болезнь. РЖГГК. — 2015. — No6. С 5—17

2. Hall I.C., O'Toole E. Intestinal flora in newborn infants: with a description of a new pathogenic anaerobe, Bacillus difficilis. Am J Dis Child 1935; 49:390—402.

3. Джозеф Нью. Гастроэнтерология и питание. Проблемы и противоречия в неонатологии. Москва. Логосфера. — 2014. 490 с.

4. Bourlioux P., Koletzko B. and Guarner F et al.: The intestine and its microflora are partners for the protection of the host: report on the Danone Symposium «The Intelligent Intestine», held in Paris, iune 14, 2002. Am J Clin Nutr. 78 (4): 2003; 675—683.

5. Kalliomaki M., Kirjavainen P and Eerola E, et al.: Distinct patterns of neonatal gut microflora in infants in whom atopy was and was not developing. J Allergy Clin Immunol. 107(1):2001; 129—134.

6. Gronlund M.M., Lehtonen O.P., Eerola E. et al: Fecal microflora in healthy infants born by different metods of delivery: permanent changes in intestinal flora after cesarean delivery. J Pediatr Gasrtoenterol Nutr. 28(1):1999; 19—25.

7. Малов В.А., Бондаренко В.М., Пак С.Г. Роль Clostridium difficile в патологии человека // Журн. микробиол. — 1996. — No1. — С. 91—96.

8. Коровина Н.А., Захарова И.Н. Clostridium difficile-инфекция у детей //РМЖ. —2004. — No5. — 373 с. 9. Щербакова А.В.., Аджигайтканова С.К., Потешкина Н.Г. Clostridium difficile-ассоциированный колит: обзор рекомендаций // Лечебное дело. — 2014. — No3. — С. 20—24.

10. Юнес Б. Роль Clostridium difficile в формировании антибиотико-ассоциированной диареи у детей. Автореф. дисс. канд. Москва. 2013. С. 25.

11. McDonald L.C., Killgore G.E., Thompson A. et al. An epidemic, toxin gene-variant strain of Clostridium difficile. N Engel J Med. 2005; 353(23):2433—41.

12. Корнеева О.Н., Ивашкин В.Т. Антибиотико-ассоциированный колит: патоморфология, клиника, лечение // Рос. журн. гастроэнтерол. колопроктол. 2007. — 17(3):65—70.

13.Рациональная фармакотерапия заболеваний органов пищеварения / под ред. В.Т. Ивашкина. М.: Литтера, 2011; 522—6.

14. Cristina M. Surawicz, Lawrence J. Brandt, David G. Biniton, Ashwin N. Ananthakrishnan, Scott R. Curry, Peter H. Gilligan, Lynne V. McFarland, Mark Mellow, Brian S.Zukerbaun. Guidelines for diagnosis treatment, and prevention of Clostridium difficile infections Am J Gastroenterol advance online publication, 2013; doi : 10. 1038/ ajg.2013.4.

15. Белинская Е.И., Свистунов В.А., Цинзерлинг В.А. Псевдомембранозный колит по материалам аутопсии крупного многопрофильного стационара // Журнал инфектологии. — 2014. — Т. 6. — No2. — С. 17—25.

16. ЗахароваИ.Н.,БережнаяИ.В.,ЗайденваргГ.Е.,Плац-КолдобенкоА.Н.,ДараганА.Ю.Чтоновоговдиагностике и лечении антибиотико-ассоциированных диарей у детей? //Consilium medicum, педиатрия. — 2016. — No2, с.52—59.

17. Cohen S.H., Gerding D.N., Johnson Srhea et al; Society for Healthcare Epidemiology of America; Infectious Diseases Society of America. Clinical practice guidelines for Clostridium difficile infection in adults: 2010 update by the society for Healthcare Epidemiology of America (SHEA) and the Infectious Diseases Society of America (IDSA). Infect Control Hosp Epidemiol. 2010; 3(5): 431—455.

18. Hempel S., Newberry S.J., Maher A.R. et al., Probiotics for the prevention and treatment of antibioticassociated diarrhea: a systematic review and meta-analysis // JAMA 2012; 307:1959—69.

19. Яснов У.К., Коноплев О.И., Науменко Н.Н., Антушева И.А. Антибиотики с повышенным профилем безопасности для кишечной микрофлоры: новые перспективы антибиотикотерапии острых бактериальных синуситов // Российская оториноларингология, 2010, 3 (46): 181—194.

20. Bouchnic Y., Lactulose ingestion increases fecal bifidobacterial counts. A randomized double blind study in healthy humans. Eur J Nutr., 2004, 58: 462—466.

21. Мазанкова Л.Н., Горбунов С.Г., Юнес Б. Фекальный кальпротектин как маркер воспаления толстой кишки при разных вариантах течения C.difficile-инфекции у детей // Детские инфекции. — 2013. — Том 12. — No2. — С. 12—16.

22. Household Transmission of Clostridium difficile to Family Members and Domestic Pets // Infection Control & Epidemiology, 2016. DOI: 10. 1017/ ice. 2016. 178.

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь