Лабораторный контроль эффективности и безопасности антикоагулянтов

В настоящее время на фармацевтическом рынке существует большое число антикоагулянтов, каждый из которых обладает целым рядом особенностей. Важным фактором, влияющим на выбор препарата, является наличие или отсутствие методики фиксации его эффективности и безопасности. Цель настоящего обзора — описание современных подходов к контролю эффективности и безопасности антикоагулянтов.

Средства, угнетающие систему гемостаза, очень широко применяются как в терапевтической, так и в хирургической практике. Постепенно сформировалось два ключевых направления их использования — применение «по диагнозу» в фиксированной дозировке и создание «управляемой» антикоагуляции, при которой доза препарата подбирается строго индивидуально. К последним относятся более «старые» препараты (нефракционированный гепарин, варфарин), эффективность и безопасность которых могут быть легко проконтролированы обычными методами. Возможность персонализованного назначения, однако, подразумевает определенные неудобства, связанные с подбором и контролем дозирования, поэтому более «новые» лекарственные препараты создавались таким образом, чтобы их действие было предсказуемым и не требовало бы дополнительного контроля. Тем не менее отсутствие необходимости контроля антикоагулянтного эффекта не всегда является положительным свойством лекарства. Кроме того, надо очень хорошо понимать, что отсутствие необходимости в контроле гемостаза не означает возможности бесконтрольного применения лекарственного препарата.

Цель настоящего обзора — описание современных подходов к контролю эффективности и безопасности антикоагулянтов.

Лабораторные методы оценки эффективности и безопасности антагонистов витамина К. Непрямые антикоагулянты (антагонисты витамина К) до сих пор остаются наиболее широко применяемой для профилактики тромбоэмболических осложнений группой препаратов. Их эффективность и безопасность доказаны при многих заболеваниях, однако их применение осложняется такими факторами, как узкое терапевтическое окно, необходимость в частом лабораторном контроле и большое число лекарственных и пищевых взаимодействий. Известно, что отклонение от терапевтического диапазона, приводящее к снижению степени гипокоагуляции, влечет за собой увеличение риска развития тромбоэмболических осложнений, отклонение в сторону увлечения антикоагулянтного эффекта приводит к увеличению риска кровотечений [1, 2].

Для контроля эффективности лечения раньше определяли протромбиновое время (ПВ). Этот показатель отражает снижение уровня 3 из 4 витамин K-зависимых прокоагулянтных факторов свертывания (II, VII и X). В течение первых нескольких дней терапии варфарином удлинение ПВ отражает, главным образом, снижение уровня фактора VII, позднее — факторов X и II. Для определения ПВ к цитратной плазме больного добавляют Ca2+ и тромбопластин — фосфолипидно-белковый экстракт из тканей легкого, головного мозга или плаценты различных млекопитающих. Он содержит тканевый фактор и фосфолипиды, необходимые для активации фактора X фактором VII. При очевидной простоте определения ПВ оценка результатов затруднительна.

ПВ, определенное в одном и том же образце крови в разных лабораториях, может существенно различаться, что не позволяет правильно интерпретировать результаты [3, 4]. Причинами такого различия могут быть реактивы (используемый тромбопластин), лабораторное оборудование, метод определения, оценка результатов. Тромбопластины различаются по биологической активности в зависимости от источника их получения и технологии приготовления. Неактивный тромбопластин вызывает меньшее удлинение ПВ по сравнению с активным при одной и той же степени снижения уровня витамин K-зависимых факторов свертывания. Для стандартизации результатов в 90-х гг. прошлого века разработан и внедрен такой показатель, как международное нормализованное отношение (МНО, в английской аббревиатуре — INR, international normalized ratio).

МНО=(ПВ больного/ПВ стандартной плазмы)МИЧ, где МИЧ — международный индекс чувствительности (он же ISI — international sensitivity index). МИЧ отражает чувствительность данного тромбопластина к снижению уровня витамин K-зависимых факторов свертывания по сравнению со стандартным тромбопластином, разработанным ВОЗ (МИЧ равен 1). Более чувствительным является реагент с более низким значением МИЧ. Его значение, которое и используется в формуле для вычисления МНО, указывается в маркировке реагента фирмой-изготовителем [5, 6].

В первые 6 нед лечения варфарином МНО — недостаточно точный показатель, особенно когда результаты получены в разных лабораториях. Тем не менее МНО более предпочтительно, чем неконвертированное отношение ПВ [7], и его определение рекомендуется как в начальную фазу лечения, так и во время поддерживающей терапии варфарином.

В то же время точность этого показателя у больных с заболеваниями печени остается предметом обсуждений, и в этом случае определение МНО предпочтительней определения ПВ.

Еще одним методом контроля эффективности терапии непрямыми антикоагулянтами является определение уровня фактора X с помощью хромогенных субстратов (амидолитическое определение фактора X). В отличие от обычных коагуляционных тестов амидолитические методы позволяют непосредственно определять (спектрофотометрически) степень активации ферментов свертывающего каскада. Высокая чувствительность амидолитических тестов, легкость стандартизации, благодаря точно ...

Данковцева Е.Н., Зотова И.В., Затейщиков Д.А.