Фарматека №18 (152) / 2007
Лапатиниб – ингибитор тирозинкиназ EGFR и HER-2: новые перспективы лечения больных с HER-2 положительным раком молочной железы (по материалам ASCO 2007)
Семейство рецепторов эпидермального фактора роста (EGF), в частности HER-2, играет ключевую роль в прогрессировании ряда злокачественных опухолей эпителиальной природы. Лапатиниб является новым пероральным обратимым ингибитором тирозинкиназ двух представителей семейства рецепторов EGF (EGFR и HER-2). Представлены обнадеживающие результаты исследований II и III фаз, демонстрирующие активность лапатиниба (как в монотерапии, так и в комбинации с другими препаратами) при лечении распространенного и метастатического HER-2+- рака молочной железы (РМЖ), в т. ч. отечно-инфильтративного, а также у больных с метастазами РМЖ в головной мозг. Продолжается изучение лапатиниба при других опухолях. Подчеркивается, что токсичность этого препарата в большинстве случаев (в т. ч. при комбинации с цитостатиками и другими таргетными препаратами) слабо выражена и легко контролируется.
Как свидетельствуют результаты многочисленных исследований, представители семейства рецепторов эпидермального фактора роста (EGF) играют ключевую роль в прогрессировании ряда злокачественных опухолей эпителиальной природы. Данное семейство включает
4 типа рецепторов (EGFR, ErbB2, ErbB3 и ErbB4), экспрессирующихся на подавляющем большинстве нормальных и опухолевых эпителиальных клеток и отвечающих за трансмембранную передачу сигналов. Для злокачественных клеток, зависимых от данного пути стимуляции опухолевого роста, характерны качественные (мутации) или количественные (гиперэкспрессия, амплификация) изменения рецепторов и/или кодирующих их генов.
Все рецепторы EGF имеют общую структурную организацию: внеклеточный (экстрацеллюлярный) домен, отвечающий за связь с лигандом и взаимодействие с другими рецепторами данного семейства; трансмембранный домен, ответственный за промежуточную передачу сигнала; внутриклеточный тирозинкиназный домен, запускающий каскад реакций, необходимых для конечной реализации действия рецептора. EGFR, ErbB3 и ErbB4 имеют установленные лиганды, воздействие которых приводит к димеризации рецепторов, необходимой для “запуска” тирозинкиназной эффекторной части. HER-2 (ErbB2) собственного лиганда не имеет, и его функцией является “партнерство” при гетеродимеризации с другими рецепторами семейства. Димеризация рецепторов приводит к фосфориляции внутриклеточной тирозинкиназной части, которая в свою очередь активирует сигнальные пути, приводящие к важным для опухолевого прогрессирования событиям: стимуляции клеточного роста, пролиферации, миграции и торможению апоптоза.
Существует ряд теоретических предпосылок, обосновывающих исследования ингибиторов тирозинкиназ нескольких представителей семейства рецепторов EGF. По вполне понятным причинам (блокада нескольких альтернативных путей стимуляции опухолевой клетки) использование препаратов, направленных на несколько мишеней, предпочтительней, т. к. потенциально позволяет избежать или отсрочить появление резистентности. Немаловажной является и блокада именно внутриклеточной (эффекторной) части рецептора. Показано, что HER-2 рецепторы, расположенные на опухолевых клетках, могут иметь дефектную форму, лишенную внеклеточного домена (p95ErbB2). Как показывают исследования, p95ErbB2 “не видим” для терапевтических моноклональных антител, направленных на экстрацеллюлярный домен, но при этом остается функционально активным [1]. При переносе гена, кодирующего данный дефектный рецептор (р95), в ранее имевшуюся модель HER-2 позитивного рака молочной железы (РМЖ) отмечено значительное увеличение резистентности опухолевых клеток к ингибирующему эффекту антител. Воздействие же на внутриклеточную тирозинкиназную часть рецептора приводило к подавлению клеточных линий, экспрессирующих р95 [2].
Лапатиниб является новым пероральным обратимым ингибитором тирозинкиназ двух представителей семейства рецепторов EGF (EGFR и HER-2).
На сегодняшний день опубликованы результаты нескольких завершившихся ранних исследований II фазы по изучению эффективности и переносимости монотерапии лапатинибом при различных солидных опухолях (РМЖ, рак мочевого пузыря, рак почки и колоректальный рак).
В исследовании EGF20002 (n = 78) показано, что даже во 2–3-й линиях лечения HER-2+ диссеминированного РМЖ (при прогрессировании на фоне трастузумабсодержащих режимов) монотерапия лапатинибом по 1500 мг/сут позволяет добиваться стойкого (длительностью более 24 недель) непосредственного эффекта (в виде частичной ремиссии) в 5 % случаев и адекватного контроля над болезнью (частичная ремиссия + стабилизация болезни) у 9 % больных. В другом исследовании (EGF20008) также подтверждена эффективность монотерапии лапатинибом во 2–3-й линиях лечения больных местно-распространенным или диссеминированным РМЖ. Дополнительно показана зависимость эффекта препарата от наличия гиперэкспрессии HER-2. У 7 из 140 пациенток (5 %), имевших HER-2+ опухоли, удалось добиться частичной ремиссии, несмотря на то что у них у всех отмечено прогрессирование на фоне лечения трастузумабом. Пациентки же с HER-2 негативными опухолями (n = 89) на тера...
!-->
