Лапатиниб при раке молочной железы

Лапатиниб – новый противоопухолевый препарат, двойной ингибитор тирозинкиназных рецепторов HER1/HER2. В настоящее время широко применяется в комбинации с капецитабином при распространенном и/или метастазирующем РМЖ с гиперэкспрессией HER2 рецепторов больных, ранее получавших терапию трастузумабом, при развитии резистентности к последнему. Продолжаются интенсивные исследования по оценке эффективности лапатиниба в сочетании с различными цитостатиками, препаратами эндокринотерапии, а также с другими таргетными агентами. Изучается возможность применения лапатиниба в качестве адъювантной и неодъювантной терапии.

Создание и внедрение в клиническую практику противоопухолевых препаратов нового поколения, к числу которых относится и низкомолекулярный ингибитор тирозинкиназных рецепторов эпидермального фактора роста ErbB1/EbB2 лапатиниб, стали возможными благодаря более глубокому пониманию биологии опухоли.

Тирозинкиназные рецепторы эпидермального фактора роста (Human Epidermal Growth Factor Receptors – HER/ErbB) располагаются на мембранах клеток нормальных тканей и опухолей, они регулируют постоянную активацию сигнальных путей, что стимулирует опухолевые клетки к митозу. Количество HER-рецепторов в опухолевых клетках больше, чем в нормальных тканях.

Семейство рецепторов эпидермального фактора роста состоит из четырех тирозинкиназных рецепторов: EGFR/HER1/ErbB1, HER2/ErbB2, HER3/ErbB3, HER4/ErbB4 [1, 2]. Для ряда опухолей, в т.ч. рака молочной железы (РМЖ), характерно увеличение числа копий генов (амплификация) и/или повышение уровней мРНК и белковых продуктов генов-рецепторов (гиперэкспрессия). Гиперэкспрессия ErbB2/HER2 при РМЖ встречается, по разным данным, в 10–37 % случаев [3, 4]. Тирозинкиназный рецептор состоит из внеклеточного лигандсвязывающего домена, трансмембранного домена и внутриклеточного каталитического или белкового тирозинкиназного домена [1, 5]. При связывании лиганда (фактора роста) с внеклеточным доменом происходит димеризация рецептора, т.е. объединение двух связанных с лигандом рецепторов в единый функциональный комплекс. В процессе димеризации образуются гомо- и гетеродимеры. После димеризации рецептора происходит активация внутриклеточного домена и аутофосфорилирование тирозинкиназы. Этот процесс инициирует сигнальные каскады с участием MAPK–ERK1/2 и PI3K/AKT и трансдукцию сигнала внутрь клетки [1, 6]. HER2, существующий в закрытой форме, не связывается с лигандом, но является предпочтительным партнером в формировании димера для других HER-рецепторов [7]. Коэкспрессия HER1 и HER2 обратно коррелирует со статусом рецепторов эстрогенов в опухоли, а гетеродимеры HER1/2 увеличивают метастатический потенциал клеточных линий РМЖ [9]. Поэтому возникло представление, будто двойное ингибирование обоих рецепторов может быть более эффективным, чем ингибирование каждого в отдельности [10].

Лапатиниб – двойной ингибитор тирозинкиназных рецепторов HER1/HER2. Он блокирует активацию рецептора и таким образом прерывает передачу сигнала внутрь клетки (см. рисунок). Предотвращение активации обоих рецепторов дает возможность эффективного применения препарата при HER2(+)-опухолях, резистентных к трастузумабу (Герцептину). In vitro была продемонстрирована аддитивная активность лапатиниба и фторурацила (активный метаболит капецитабина) при использовании в комбинации на четырех линиях опухолевых клеток. Ингибирующий эффект оценивался на обработанных трастузумабом клетках. Исследования I фазы показали, что лапатиниб в монорежиме характеризуется хорошей переносимостью и обладает противоопухолевой активностью при различных HER2+-солидных опухолях, в т.ч. при РМЖ [6, 11].

Лапатиниб – новый противоопухолевый препарат, активный при HER2-позитивном РМЖ, удобный в применении (пероральный прием) и относительно удовлетворительно переносимый, вызвал к себе значительный интерес. Первое клиническое исследование лапатиниба в сочетании с капецитабином на больных местнораспространенным и метастазирующим РМЖ, ранее получавших антрациклины, таксаны и трастузумаб, подтвердило противоопухолевую активность комбинации по сравнению с монотерапией капецитабином.

В рандомизированном исследовании III фазы EGF 100 151 больной распространенным HER2-позитивным РМЖ при прогрессировании после химиотерапии, включившей антрациклины, таксаны и трастузумаб, назначили капецитабин 2500 мг/м2/сут 1–14-й дни (201 пациентка) или капецитабин 2000...

И.В. Фрай, Н.И. Переводчикова