Лечебно-диагностическая тактика ведения беременных с артериальной гипертонией в России: лечебная тактика (результаты многоцентрового эпидемиологического исследования «ДИАЛОГ II»)

01.12.2010
1538

Heads of the DIALOG II multicenter epidemiological study «Therapeutic and diagnostic management tactics for pregnant women with arterial hypertension in Russia: treatment policy»

Исследование «ДИАЛОГ II» было проведено для изучения лечебной тактики ведения беременных с артериальной гипертонией и фармакоэпидемиологии применяемых антигипертензивных лекарственных средств у беременных в России в сравнении с результатами подобного исследования «ДИАЛОГ I», 2005—2006 гг. Проанкетировано 2033 врача из 27 городов России. Результаты исследования показали, что в реальной клинической практике не существует общепринятых критериев начала антигипертензивной терапии, 7,4% считают возможным назначать беременным ингибиторы АПФ, а также другие, не рекомендованные препараты, почти 80% врачей для лечения артериальной гипертонии у беременных используют лекарственные средства, которые не являются собственно антигипертензивными.

Российское многоцентровое эпидемиологическое исследование «Лечебно-диагностическая тактика ведения беременных с артериальной гипертонией в России «ДИАЛОГ I» (2005—2006 гг.) выявило отсутствие единой терминологии, критериев диагностики и лечебной тактики при артериальной гипертонии (АГ) беременных в России [1,2]. Результаты исследования были неоднократно доложены на многочисленных всероссийских и региональных конгрессах и конференциях и размещены в свободном доступе на сайте Всероссийского научного общества кардиологов. Проводились выездные школы для практических врачей, освещающие проблемы ведения беременных с АГ. Исследование «ДИАЛОГ II» было запланировано в 2008 г. для того, чтобы оценить результат проводимой в рамках этой программы работы.

В предыдущем сообщении обсуждались вопросы классификации и критериев диагностики. В настоящей статье освещаются результаты исследования, касающиеся тактики лечения беременных с АГ.

Результаты исследования

Критерии назначения лекарственной терапии при АГ в период беременности

При анкетировании врачам было предложено ответить на вопрос, с какого уровня артериального давления (АД) при АГ у беременной следует начинать фармакотерапию в трех клинических ситуациях. Сравнение результатов исследований «ДИАЛОГ I» и «ДИАЛОГ II» показывает отсутствие единства мнений о критериях начала антигипертензивной терапии при АГ в период беременности.

Клиническая ситуация №1: АГ, диагностируемая после 20-й недели беременности, не сопровождающаяся протеинурией и не сохраняющаяся через 12 нед после родов (хроническая артериальная гипертония). Результаты сравнения ответов, полученных при анкетировании в исследованиях «ДИАЛОГ I» и «ДИАЛОГ II», представлены в табл. 1.

Клиническая ситуация №2: АГ, присутствующая до беременности или впервые диагностируемая до 20-й недели беременности, сохраняющаяся через 12 нед после родов (гестационная артериальная гипертония). Распределение ответов и сравнение результатов в исследованиях «ДИАЛОГ I» и «ДИАЛОГ II» демонстрирует табл. 2.

Клиническая ситуация №3: АГ, диагностируемая после 20-й недели беременности, в сочетании спротеинурией (преэклампсия). В табл. 3 представлены спектр ответов и сравнение результатов, полученных в исследованиях «ДИАЛОГ I» и «ДИАЛОГ II».

Необходимость лекарственной терапии при тяжелой АГ у беременной не вызывает сомнений. Повышение АД >160/110 мм рт. ст. ассоциировано с ростом частоты инсульта у беременных [20]. Однако назначение медикаментозной терапии при умеренной АГ и целевые уровни АД остаются предметом дискуссий. В 2007 г. опубликован Кокрановский обзор, включивший 46 исследований (4282 женщины). В 28 испытаниях антигипертензивная терапия сравнивалась с плацебо или отсутствием лечения (3200 женщин). Было отмечено снижение в 2 раза риска развития тяжелых форм АГ при применении гипотензивной терапии, однако не обнаружено существенного влияния на частоту развития преэклампсии, преждевременных родов, перинатальные исходы [4]. Кроме того, в двух проведенных метаанализах было выявлено, что снижение АД у матери ассоциировано с низкой массой тела ребенка при рождении. Показано, что снижение АД на 10 мм рт. ст. ассоциировано с уменьшением массы тела плода на 176 г [9, 10]. Предварительные результаты многоцентрового исследования Control of Hypertension In Pregnancy Study (CHIPS) подтверждают целесообразность проведения больших исследований для уточнения критериев начала антигипертензивной терапии у беременных [19].

Большинство международных рекомендаций относят беременных с АД 140–160/90–105 мм рт. ст. к группе невысокого риска по развитию сердечно-сосудистых осложнений при условии отсутствия признаков поражения органов-мишеней или сопутствующих заболеваний (сахарный диабет, почечная недостаточность, системные заболевания соединительной ткани). Таким пациенткам не рекомендуют назначать фармакотерапию, так как в этих случаях эффективность антигипертензивной терапии в профилактике преэклампсии, преждевременных родов, отслойки плаценты и неблагоприятных перинатальных исходов не доказана [3, 11, 12, 14, 16, 22, 25]. В рекомендациях ESC-ESH (2003 г.) особо указано, что снижение АД приносит пользу матери, но может вести к нарушению маточно-плацентарной перфузии и фетоплацентарного кровотока, гемодинамики плода и задержке его внутриутробного развития (ЗВУР)[12].

Фармакоэпидемиология антигипертензивных лекарственных средств

Эффективность и безопасность — основные принципы фармакотерапии в период беременности. При ведении беременной с АГ врач имеет дело одновременно с двумя пациентами — матерью и плодом, и их интересы не всегда совпадают. В настоящее время в мире не существует единых подходов и стандартов лечения данной патологии. Практически все антигипертензивные препараты проникают через плаценту и потенциально способны оказывать нежелательное влияние на плод, новорожденного и/или дальнейшее развитие ребенка. Объективные трудности при проведении фармакотерапии беременным с АГ обусловлены отсутствием достаточной доказательной базы по применению антигипертензивных лекарственных средств (ЛС), так как этические нормы являются препятствием для проведения крупных клинических рандомизированных плацебо-контролируемых исследований у беременных.

Спектр назначаемых беременным с АГ антигипертензивных ЛС в исследовании «ДИАЛОГ II» представлен на рисунке, сравнение результатов, полученных в исследованиях «ДИАЛОГ I» и « ДИАЛОГ II», демонстрирует табл. 4.

Большая часть врачей считает препаратом выбора метилдопу, достаточно часто назначают блокаторы медленных кальциевых каналов (БМКК), особенно нифедипин, и β-адреноблокаторы (БАБ), в основном атенолол и метопролол. В современных рекомендациях по ведению больных АГ основными препаратами являются метилдопа, БАБ, БМКК [3, 11, 12, 14, 16, 22, 25].

Метилдопа остается лидирующим антигипертензивным препаратом, однако доля врачей, указавших этот препарат при анкетировании, уменьшилась (55 против 63,4%, p<0,0001). Преимущества перед другими антигипертензивными препаратами у беременных основано на результатах длительного опыта применения метилдопы в период гестации, продемонстрировавшего его безопасность для матери, плода и новорожденного. Важно, что пока это единственный антигипертензивный препарат, использующийся во время беременности, при применении которого изучались отдаленные последствия в отношении состояния здоровья детей.

В ходе наблюдения в течение 7,5 года за небольшой группой детей (242 ребенка), матери которых принимали метилдопу во время беременности, не было выявлено неблагоприятного влияния препарата на постнатальное физическое и интеллектуальное развитие [7].

Достоверно чаще врачи стали назначать БМКК, в частности нифедипин (53,6 против 49%; p=0,008). Нифедипин является наиболее изученным представителем этой группы, в экспериментах на животных отмечен риск для плода, однако многочисленные наблюдения не выявили тератогенного, эмбриотоксического действия при применении препарата у человека. В том числе это показано на небольшой группе детей, матери которых принимали нифедипин в I триместре беременности [18]. В работах, посвященных изучению токолитического и гипотензивного эффекта нифедипина у беременных, отмечается безопасность препарата, отсутствие неблагоприятного влияния на плод и новорожденного, в том числе при длительном (18 мес) наблюдении за 110 детьми, матери которых использовали нифедипин во время беременности [5].

В настоящее время на российском рынке имеется несколько форм нифедипина различной продолжительности действия, что позволяет назначить адекватную антигипертензивную терапию беременной с АГ, а также эффективно купировать гипертонический криз.

Широко применяемый в США и Великобритании лабеталол (α-β-адреноблокатор) используется как препарат второй линии при непереносимости метилдопы при умеренной гипертензии у беременных, но он отсутствует на российском рынке.

В настоящее время в литературе имеются сообщения об использовании убеременных целого ряда БАБ (атенолол, метопролол, ацебутолол, пиндолол, надолол и др.) [17, 21, 25]. Наиболее изученным представителем этой группы является атенолол. В ряде клинических исследований имеются указания на ЗВУР и снижение массы плаценты при применении БАБ, описаны такие осложнения у новорожденного, как гипогликемия, угнетение дыхания, брадикардия и гипотензия. Эти проблемы присущи всему классу препаратов, однако в большей степени были ассоциированы сприменением атенолола и пропранолола. В настоящее время Канадская ассоциация акушеров-гинекологов не рекомендует применение атенолола для лечения АГ у беременных [14]. Препаратом выбора при АГ у беременных из группы БАБ является метопролол [24]. Доля врачей, назначающих метопролол, значительно увеличилась (21,4 против 7%; p<0,0001). При применении метопролола, как и других БАБ, не отмечено тератогенных и эмбриотоксических эффектов.

Уменьшилось количество врачей, назначающих в качестве антигипертензивной терапии диуретики (25,4 против 37,3%; p<0,0001), в основном за счет снижения назначения фуросемида (7,8 против 19,4%; p<0,0001). Вопрос применения мочегонных средств при АГ в период беременности спорен, так как эти препараты снижают объем плазмы, что может увеличивать риск развития неблагоприятных исходов для матери и плода. Тиазидовые диуретики допустимо применять при АГ беременных, однако эти препараты не должны назначаться в качестве препаратов первого ряда. Диуретики не рекомендованы при преэклампсии и абсолютно противопоказаны в случае нарушения маточно-плацентарного кровотока и ЗВУР плода. Применение фуросемида оправдано, если беременность осложнена почечной или сердечной недостаточностью. Верошпирон не рекомендован при беременности, так как вызывает феминизацию плода мужского пола [13]. В связи с недостаточным количеством данных нежелательно применять в период беременности и индапамид.

Почти 80% врачей по-прежнему указывают значительное количество препаратов других классов для лечения АГ у беременных, однако отмечено уменьшение доли врачей, назначающих раунатин, бендазол, папаверин, дротаверин и клофелин.

Доля врачей, считающих возможным применение ингибиторов АПФ у беременных, уменьшилась (7,4 против 12,3%; p<0,0001). Однако сам факт, что 7,4% врачей потенциально готовы их назначить, удручает. Ингибиторы АПФ строго противопоказаны при беременности. Применение этих препаратов во II-III триместре ассоциировано с уменьшением кровоснабжения почек у плода, в том числе с дизгенезией почек; развитием маловодия, олигоурией у плода; развитием острой почечной недостаточности у плода или новорожденного; артериальной гипотензией; гипоплазией легких; развитием респираторного дистресс-синдрома новорожденных; костными дисплазиями с нарушением оссификации свода черепа и контрактурами конечностей; высоким риском ЗВУР; гибелью плода или новорожденного [6, 15, 23]. В последние годы появились сообщения о влиянии на плод и новорожденного применения ингибиторов АПФ в I триместре. Использование этих препаратов в период органогенеза было ассоциировано с увеличением частоты врожденных пороков развития сердечно-сосудистой и центральной нервной системы с3 до 7% [8].

Результаты проведенного исследования «Лечебно-диагностическая тактика ведения беременных с артериальной гипертонией в России «ДИАЛОГ II» показали, что ситуация в сравнении с 2005—2006 гг. практически не изменилась.

В реальной клинической практике в настоящее время не только не существует общепринятых критериев диагностики АГ в период гестации, но нет и единства мнений о критериях начала антигипертензивной терапии.

Анализ тактики лечения АГ у беременных вновь демонстрирует пробелы в профессиональных знаниях по этой проблеме. При анкетировании почти 80% врачей для лечения АГ у беременных указали ЛС, которые не являются собственно антигипертензивными (бендазол, дротаверин, папаверин, папазол). Очень тревожно, что большое число клиницистов продолжает считать возможным назначение беременным ингибиторов АПФ, а также других не рекомендованных препаратов. Кроме того, отмечена тенденция к уменьшению назначения метилдопы, одного из наиболее изученных и безопасных для плода препаратов.

Таким образом, результаты проведенного исследования еще раз акцентируют внимание на чрезвычайной актуальности проблемы АГ в период беременности и существовании множества несогласованных аспектов в вопросах лечебно-диагностической тактики при этой патологии.

К сожалению, результаты исследования «ДИАЛОГ II» продемонстрировали очень низкую эффективность мероприятий, которые осуществлялись для решения этой проблемы в течение последних лет.

Конструктивным шагом на пути решения междисциплинарной проблемы АГ в период беременности будет объединение усилий кардиологов, акушеров-гинекологов, терапевтов, клинических фармакологов, педиатров, специалистов функциональной и лабораторной диагностики для разработки единых российских рекомендаций и нормативных документов по ведению беременных с АГ, основанных на современных достижениях медицинской науки.

Кроме того, необходима организация широкомасштабной общероссийской образовательной программы для врачей различных специальностей по проблеме АГ у беременных.

Список литературы

1. Лечебно-диагностическая тактика ведения беременных с артериальной гипертонией в России. — М., 2007.

2. Многоцентровое эпидемиологическое исследование «Лечебно-диагностическая тактика ведения беременных с артериальной гипертонией в России «ДИАЛОГ» //Артериальная гипертензия. — 2008. — Т. 14, № 1. — С. 27—39.

3. Рабочая группа по лечению артериальной гипертонии Европейского общества гипертонии (ESH) и Европейского общества кардиологов (ESC). Рекомендации 2007 г. по лечению артериальной гипертонии // Рацион. Фармакотер. в кардиол. — 2008. — № 1—2. — С. 51—53.

4. Abalos E., Duley L., Steyn D. et al. Antihypertensive drug therapy for mild to moderate hypertension during pregnancy // Cochrane Database Syst. Rev. — 2007. — № 1. — CD002252.

5. Bortolus R., Ricci E., Chatenoud L. et al. Nifedipine administered in pregnancy: effect on the development of children at 18 months // Br. J. Obstet. Gynaecol. — 2000. — 107. — Р. 792—794.

6. Buttar H.S. An overview of the influence of ACE inhibitors on fetal placental circulation and perinatal development // Mol. Cell. Biol. —1997. — Vol.176. — P. 61—71.

7. Cockburn J., Moar V.A., Ounsted M. et al. Final report of study on hypertension during pregnancy: the effects of specific treatment on the growth and development of the children // Lancet. — 1982. — Vol. 1. — P. 647—649.

8. Cooper W.O., Hernandez-Diaz S., Arbogast P.G. et al. Major congenital malformations after first-trimester exposure to ACE inhibitors // N. Engl. J. Med. — 2006. — Vol. 354. — P. 2443—2451.

9. Dadelszen P., Ornstein M.P., Bull S.B. et al. Fall in mean arterial pres // Lancet. — 2000. — Vol. 355 — P. 87—92.

10. Dadelszen P., Magee L.A. Fall in mean arterial pressure and fetal growth restriction in pregnancy hypertension: an updated metaregression analysis // J. Obstet. Gynaecol. Can. — 2002. — Vol. 24, № 12. — P. 941—945.

11. Diagnostik und Therapie hypertensiver schwanger-schaftserkrankungen Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe (DGGG), Arbeitsgemeinschaft Schwangerschaftshochdruck // Gestose. — 2008. — P. 24.

12. Expert consensus document on management of cardiovascular diseases during pregnancy // Eur. Heart J. — 2003. — Vol. 24, № 8. — P. 761—781.

13. Groves T.D., Corenblum B. Spironolactone therapy during human pregnancy //Am. J. Obstet. Gynecol. — 1995. — Vol. 172. — P. 1655—1656.

14. Hypertension Guideline Committee and approved by the Executive and Council of the Society of Obstetricians and Gynaecologists of Canada. Diagnosis, evaluation, and management of the hypertensive disorders of pregnancy// J. Obstet. Gynaecol. Can. — 2008. Vol. 30, № 3. — S1—S48.

15. Lambot MA, Vermeylen D, Noel JC. Angiotensin-II-receptor inhibitors in pregnancy // Lancet. — 2001. — Vol. 3571. — P. 1619—1620.

16. Lowe S.A., Brown M..A, Dekker G. et al. Guidelines for the management of hypertensive disorders of pregnancy //Society of Obstetric Medicine of Australia and New Zealand (SOMANZ). - 2008, P. 31.

17. Magee L.A. Duley L. Oral beta-blockers for mild to moderate hypertension during pregnancy // Cochrane Database Syst. Rev. — 2000. — CD002863.

18. Magee L.A., .Schick B., Donnenfeld A.E. et al. The safety of calcium channel blockers in human pregnancy: a prospective, multicenter cohort study //Am. J. Obstet. Gynecol. — 1996. — Vol. 174. — P. 823—828.

19. Magee L.A., von Dadelszen P., Chan S. et al. The CHIPS Pilot Trial (Control of Hypertension In Pregnancy Study) // J. Obstet. Gynaecol. Can. — 2006. — Vol. 28. — P.416.

20. Martin J.N.Jr., Thigpen B.D., Moore R.C. et al. Stroke and severe preeclampsia and eclampsia: a paradigm shift focusing on systolic blood pressure //Obstet. Gynecol. — 2005. — Vol. 105. — P. 246-254.

21. Paran E., Holzberg G., Mazor M. et al. Beta-adrenergic blocking agents in the treatment of pregnancy-induced hypertension // Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. — 1995. — Vol. 33. — P. 119—123.

22. Report of the National High Blood Pressure Education Program Working Group on High Blood Pressure in Pregnancy //Am. J. Obstet. Gynecol. — 2000. — Vol. 183, № 1. — Р. S1—S22.

23. Saji H., Yamanaka M., Hagiwara A. et al. Losartan and fetal toxic effects //Lancet. — 2001. — Vol. 357. — P. 363—367.

24. Schefer Ch., Peters W.J., Miller R.K. Drugs during pregnancy and lactation. — New York: Academic press, 2007.

25. Tiina P., August Ph. Update on the use of antihypertensive drugs in pregnancy // Hypertension. — 2008. — Vol. 51. — P. 960—969.

Об авторах / Для корреспонденции

Оганов Рафаэль Гегамович, д-р мед. наук, проф., акад. РАМН, дир. ФГУ Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи
Адрес: 101990, Москва, Петроверигский пер., д. 10
Телефон: (8-495) 623-86-36
E-mail: oganov@gnicpm.ru

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь