Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова, Санкт-Петербург, Россия
Для женщин, страдающих раком молочной железы (РМЖ) II или III стадии предоперационная или неоадъювантная системная терапия дает клинически значимый эффект в виде уменьшения размера опухоли, что может влиять на объем хирургического вмешательства на молочной железе и на подмышечной области. Кроме того, использование предоперационного лечения предполагает индивидуализацию терапии в зависимости от степени лечебного патоморфоза, что служит прогностическим маркером и может выявлять женщин с резидуальной опухолью, которым потребуется дополнительная адъювантная системная терапия. В 2021 г. St. Gallen одобрил предоперационную системную терапию в качестве эффективного варианта для женщин со II или III стадией HER2-позитивного или трижды негативного рака молочной железы (ТНРМЖ). Неоадъювантная терапия предпочтительна при II или III стадии и при ER-позитивном РМЖ на более высоких стадиях. Десять лет назад было предложено использовать прогностическое измерение pCR в качестве конечной точки для ускоренного утверждения схем лечения в условиях неоадъювантной терапии. Несмотря на десятки рандомизированных исследований с различными схемами терапии, только один препарат (пертузумаб) на сегодняшний день получил одобрение по показателю pCR. Аудитории и Панели St. Gallen-2021 экспертов был задан вопрос: является ли pCR подходящей конечной точкой для определения стандартных режимов лечения РМЖ на ранней стадии? Панель экспертов (60%) и аудитория (83%) полагают, что pCR не является подходящей конечной точкой для определения стандартных режимов нео/адъювантной терапии, отдавая предпочтение более долгосрочным конечным точкам, таким как безрецидивная или общая выживаемость, обычно используемым для утверждения новых методов лечения. Но прогноз после достижения полного патоморфологического ответа (pCR) конкретного подтипа опухоли обычно одинаковый независимо от того, какое лечение использовалось для достижения этой цели. В итоге можно сделать два вывода: исследования по неоадъювантному лечению, цель которых определение стандартов лечения, должны включать долгосрочное наблюдение с надежными данными о рецидивах и выживаемости, и стратификация риска на основе pCR после неоадъювантной терапии служит стратегией оптимизации постнеоадъювантного лечения. Предпочтительны неоадъювантные схемы лечения HER2-позитивных опухолей (трастузумаб и пертузумаб в сочетании с химиотерапией таксанами и/или на основе антрациклинов или платины). Постнеоадъювантная терапия часто подбирается в зависимости от степени резидуальной опухоли после предоперационного лечения. Пациенты, достигшие полного патоморфологического ответа (pCR) после стандартной неоадъювантной химиотерапии, должны придерживаться стандартной адъювантной терапии (например, поддерживающей анти-HER2-терапии). Панель экспертов St. Gallen-2021 одобрила применение трастузумаб–эмтанзина в адъювантном режиме для пациентов с резидуальным HER2-позитивным РМЖ после стандартных неоадъювантных режимов с низким порогом для назначения лечения (включая резидуальную опухоль <5 мм и ypN0). Эксперты St. Gallen-2020 не считают, что применения капецитабина (при ТНРМЖ) или трастузумаб–эмтанзина (при HER2+ РМЖ) при наличии остаточной (резидуальной) инвазивной опухоли достаточно, чтобы пациенты могли избегать хирургического вмешательства с подмышечной диссекцией. Почти всем пациентам с инвазивным РМЖ рекомендуется получать адъювантную системную терапию. Порог для начала лечения очень низкий даже среди злокачественных новообразований без метастатического поражения лимфатических узлов. Рекомендовано назначать адъювантную эндокринную терапию почти всем пациентам с ER-позитивным микроинвазивным РМЖ или минимальным размером (≥1 мм) опухоли для уменьшения риска отдаленных и местных рецидивов, а также вторичного РМЖ. Порог для назначения адъювантной химиотерапии с таргетной (анти-HER2-терапией) при HER2-позитивном РМЖ равняется ~5 мм. Почти половина экспертов St. Gallen-2021 рекомендовали химиотерапию и анти-HER2-терапию также для ER-негативных, HER2-позитивных опухолей размером<5 мм.
Введение
С каждым годом растет понимание того, что успешное лечение рака молочной железы (РМЖ) зависит от многих характеристик, включая стадию заболевания, биологический подтип, генетические факторы и геномные сигнатуры. У женщин с ранним РМЖ группы высокого риска степень ответа на неоадъювантную терапию имеет прогностическое или даже предиктивное значение.
Несмотря на наличие массы исследований по лечению раннего РМЖ, не все сценарии рандомизированных испытаний подходят для практического применения. Из-за того, что современный подход к лечению учитывает все больше индивидуальных факторов, для многих клинический ситуаций не удается найти подходящих данных из клинических исследований и рекомендаций.
В клинической практике разные стадии РМЖ подразделяются на три базовые подгруппы на основе экспрессии рецепторов эстрогена (ER), прогестерона (PR) и HER2. Опухоли классифицируются как ERи/или PR-позитивные, HER2-позитивные и трижды негативные (ТНРМЖ). Примерно половина HER2позитивных опухолей также являются ER-позитивными [1]. Подразделение на эти категории определенным образом влияет на выбор системного лечения. Около половины пациентов с ER-позитивными опухолями служат кандидатами для адъювантной эндокринной терапии. Большинство пациентов с ТНРМЖ нуждаются в адъювантной химиотерапии, а большинству пациентов с HER2-позитивным раком показана анти-HER2-терапия в комбинации с химиотерапией.
Неоадъювантная терапия
У пациентов с II–III стадиями РМЖ неоадъювантная системная терапия обеспечивает определенные преимущества, в первую очередь уменьшение размера опухоли, что может влиять на объем хирургического вмешательства на самой молочной железе или подмышечной впадине, а также на выбор адъювантной терапии. Кроме того, использование неоадъювантной терапии позволяет персонализировать лечение в зависимости от степени ответа опухоли, выступающего прогностическим фактором и позволяющим выявлять пациентов с остаточной опухолью, нуждающихся в проведении дополнительной адъювантной системной терапии.
Неоадъюватная терапия остается предпочтительным выбором для II–III стадий, HER2-позитивного и трижды негативного фенотипа, а также во многих случаях распространенного эстроген-положительного РМЖ.
Первое рандомизированное клиническое испытание, исследовавшее эффективность неоадъювантного трастузумаба при РМЖ, выполнено в рамках проекта NOAH [2–5]. В исследовании NOAH рандомизировали 228 пациенток с HER2+заболеванием на получение неоадъювантной химиотерапии, включившей доксорубицин, паклитаксел, циклофосфамид, метотрексат и 5-фторурацил (10 циклов), с одновременным лечением трастузумабом (или без него) на протяжении всей химиотерапии и далее до 12 месяцев лечения. Это самое крупное рандомизированное клиническое испытание лечения местнораспространенных и воспалительных форм РМЖ. Получавшая трастузумаб когорта продемонстрировала более высокую частоту полных патоморфологических регрессов опухоли в молочной железе и подмышечных лимфоузлах (38 против 19%; p=0,001), о чем свидетельствовало улучшение 3-летней выживаемости без событий (eventfree survival, 71 против 56%). Особенно важно, что было продемонстрировано не только удвоение частоты pCR, но и улучшение бессобытийной выживаемости (HR 0,59), по размаху соответствовавшее адъювантным испытаниям трастузумаба [5].
Около 10 лет назад предложено использовать прогностический показатель частоты полных патомофологических ответов (pCR) в качестве конечной точки в исследованиях для ускоренного одобрения неоадъювантных режимов химиотерапии±таргетной анти-HER2терапии. Несмотря на множество рандомизированных исследований самых разных препаратов, на основании pCR на сегодняшний день о...
