Клиническая Нефрология №2 / 2011
Лечение анемии метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтином бета у больных, получающих гемодиализ
ГКБ им. С.П. Боткина, Москва
Цель. Оценка эффективности, безопасности и переносимости метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтина бета или Continuous Erythropoietin Receptor Activator (CERA) при внутривенном введении 1 раз в месяц для поддержания стабильного уровня гемоглобина (Hb) у пациентов с нефрогенной анемией, находившихся на программном гемодиализе (ГД), получавших ранее терапию препаратами рекомбинантного человеческого эритропоэтина (рчЭПО)
I поколения (эпокрин, рекормон).
Материал и методы. В проспективное исследование были включены 30 стабильных больных (14 мужчин и 16 женщин, средний возраст – 58,5 ± 14,6 года) с терминальной почечной недостаточностью (ТПН), получавших лечение программным ГД. Уровень гемоглобина исходно составлял 100–130 г/л. Всех больных перевели с препаратов рчЭПО на CERA, дозу которого рассчитали исходя из предшествовавшей дозы рчЭПО. Продолжительность исследования составила 12 месяцев.
Результаты. Средний уровень Hb к концу исследования составил 115,5 ± 13,2 г/л; средняя величина гематокрита (Hct) – 33,4 ± 3,2 %; достоверной динамики этих показателей при переводе с рчЭПО на CERA отмечено не было. Целевой уровень Hb в течение 12 месяцев удалось поддержать с помощью CERA у 85 %. Средняя доза CERA в начале исследования составила 110 ± 31 мкг/мес, к 4-му месяцу лечения – 143 ± 51, к концу исследования –
113 ± 61 мкг/мес. Величины артериального давления (АД) были стабильными, переносимость CERA хорошей.
Заключение. Применение CERA позволяет эффективно управлять уровнем Hb у больных на программном гемодиализе, ранее получавших рчЭПО.
Анемия наблюдается у подавляющего большинства больных с хронической почечной недостаточностью (ХПН). Главной причиной ее развития считается недостаточная продукция эндогенного эритропоэтина (ЭПО) сморщенными почками. Кроме того, вклад в возникновение анемии вносят дефицит железа, фолатов и витамина В12, желудочно-кишечные кровотечения, тяжелый гиперпаратиреоз, хроническое воспаление, укорочение продолжительности жизни эритроцитов. Повышение уровня паратгормона и воспаление подавляют эритропоэз в костном мозге [2]. Средняя продолжительность жизни эритроцитов при уремии вдвое короче, чем при нормальной функции почек, и составляет 60 дней [22].
До конца 1980-х гг. коррекция анемии у больных на диализе была возможной только за счет частых гемотрансфузий, которые сопровождались высоким риском инфицирования (гепатиты, ВИЧ-инфекция и т. п.), и иммунизации пациентов. Благодаря появлению (1985 г.) и внедрению в практику (лицензированы в 1988 г.) препаратов рекомбинантного человеческого эритропоэтина практически полностью удалось отказаться от переливаний крови в качестве долговременного метода коррекции анемии у больных с ХПН. Препараты рчЭПО I поколения отличаются коротким периодом полувыведения, что диктует необходимость их частого введения – как правило, 3 раза в неделю. Не вызывает сомнений удобство применения короткодействующих препаратов у больных на гемодиализе, в то время как у больных в преддиализной стадии ХПН и у больных на перитонеальном диализе это связано с рядом трудностей, обусловленных необходимостью частого посещения лечебного учреждения для получения препарата рчЭПО.
Следующим этапом в создании стимулирующих эритропоэз лекарственных средств стала разработка рчЭПО II поколения – дарбэпоэтина альфа (зарегистрирован в Европе для применения в нефрологии в 2001 г.). В этом препарате к молекуле рчЭПО были дополнительно присоединены 2 углеводородные
цепи с увеличением остатков сиаловых кислот с 14 до 22. Подобное изменение молекулы привело к увеличению периода полувыведения при в/в введении в 3 раза (25,3 часа), а при подкожном – в 2 раза (48 часов). Внедрение дарбэпоэтина позволило удлинить интервалы между введением препарата до
2 недель без потери эффективности препарата. С 2005 г. стала доступной новая генерация препаратов рчЭПО III поколения с длительной активацией рецепторов эритропоэтина, первым
представителем которых является метоксиполиэтиленгликольэпоэтин бета.
CERA был получен в результате присоединения к молекуле эпоэтина бета большой молекулы метоксиполиэтиленгликоля (молекулярная масса – 30 кДа), что привело к увеличению массы вещества вдвое – до 60 кДа [17, 19]. По сравнению с эпоэтином у CERA в 50–100 раз меньше сродство к эритропоэтиновым рецепторам, главным образом за счет непрочного соединения с ними [11]. CERA, стимулируя эритропоэтиновые рецепторы, не вызывает их интернализации, что обусловливает возможность их повторной стимуляции. В результате этих особых свойств CERA имеет длительный период полувыведения, составляющий около 130 часов [18]. Путь введения CERA практически не оказывает влияния на скорость его элиминации, и период полувыведения при подкожном и внутривенном введении примерно равен (139 и 134 часа соответственно).
За последние 5–6 лет были проведены широкомасштабные исследования по применению CERA у больных на диализе (на перитонеальном и гемодиализе). Исследование AMICUS было посвящено оценке возможности коррекции анемии у диализных больных, не получавших ранее терапии препаратами рчЭПО, при помощи CERA 1 раз в 2 недели в/в. Это исследование было открытым многоцентровым и рандомизированным в параллельных группах. В него был включен 181 пациент. Их рандомизировали в соотношении 3 : 1 (по группам, получавшим CERA 1 раз в 2 недели и эпоэтин 3 раза в неделю). Эффективность терапии была зарегистрирована в обеих группах: 93,3 % – у больных, получавших CERA, и 91,3 % – у больных, получавших эпоэтин. Средний уровень гемоглобина в группах CERA и эпоэтина к концу периода коррекции составил соответственно 12,0 ± 1,11 и 12,1 ± 1,35 г/дл. Среди получавших CERA было меньше лиц с превышением установленного верхнего уровня Hb (13 г/дл) в первые 8 недель лечения (8,2 и 17,4 % соответственно). Число нежелательных явлений статистически не различалось в обеих группах за весь период наблюдения [12]. Результаты данного исследования свидетельствуют об эффективности и безопасности применения CERA 1 раз в 2 недели в фазе коррекции анемии.
Логичным было проведение следующего многоцентрового (92 центра) открытого контролируемого и рандомизированного исследования эффективности применения CERA для обеспечения стабильного уровня гемоглобина у больных на диализе при прямой конверсии с эпоэтинов короткого действия (PROTOS). 572 пациента, получавших стабильные дозы эпоэтина от 1 до 3 раз в неделю, были рандомизированы в 3 группы (1 : 1 : 1): 1-я группа продолжила лечение CERA п/к 1 раз в 2 недели,
2-я – CERA п/к 1 раз в месяц, 3-я группа – лечение эпоэтинами короткого действия. Целью иссл...
