Лечение местнораспространенного (Т2-3N0-1M0) и раннего (Т1-2N0M0) HER2-позитивного рака молочной железы (клинический опыт)

В 20–25% случаев рака молочной железы (РМЖ) наблюдается избыточная экспрессия HER2, что связано с плохим прогнозом. Лечение трастузумабом, гуманизированным моноклональным антителом, направленным против HER2, в сочетании с химиотерапией (ХТ) значительно улучшает скорость ответа, время до прогрессирования и общую выживаемость HER2-позитивных женщин с метастатическим РМЖ. У женщин с операбельным РМЖ трастузумаб улучшает безрецидивную и общую выживаемость при применении в течение 1 года в сочетании с ХТ или последовательно после нее. Положительные результаты терапии трастузумабом побудили к поиску других препаратов, нацеленных на HER2, способных улучшать терапевтические эффекты трастузумаба в комбинации или при последовательном применении. Пертузумаб представляет собой экспериментальное гуманизированное моноклональное антитело, направленное на домен димеризации HER2. Из-за разных путей связывания трастузумаб и пертузумаб имеют взаимодополняющие механизмы действия. Пертузумаб применяется в неоадъювантной и адъювантной системной терапии для женщин с операбельным или местнораспространенным РМЖ, а также в нерезектабельных случаях в паллиативном лечении.

Введение

Повсеместное внедрение маммографического скрининга приводит к увеличению числа выявленных минимальных опухолей. Однако на сегодняшний день недостаточно клинических данных, на основании которых можно принять однозначное решение о проведение адъювантного лечения. По последним рекомендациям NCCN (National Comprehensive Cancer Network), предполагается рассмотреть вопрос о проведении адъювантной химиотерапии (ХТ) с/без трастузумаба женщинам с опухолями 0,6–1 см в диаметре (рN0). В рекомендациях отмечено, что решение о проведении терапии трастузумабом должно быть принято с учетом спектра токсичности трастузумаба (кардиотоксичности) и выгод, получаемых при его применении.

Сверхэкспрессия HER2 или амплификация гена HER2/neu ассоциирована с худшим прогнозом по сравнению с другими подтипами опухолей [1]. С учетом результатов многих клинических исследований можно сделать вывод: добавление одногодичного использования трастузумаба совместно с ХТ при HER2-позитивном раке молочной железы (РМЖ) приводит к 50%-ному снижению риска рецидива и 35%-ному снижению смертности от РМЖ.

Адъювантная терапия

Оценивая результаты важнейших клинических испытаний адъювантного лечения трастузумабом более 12 тыс. больных ранним HER2-позитивным РМЖ, можно сделать четыре основных вывода.

1. Адъювантная терапия трастузумабом в течение 52 недель (1 года) одновременно или последовательно с ХТ – наиболее обоснованный стандарт лечения больных ранним (операбельным) HER2-позитивным РМЖ.

2. Сокращение продолжительности лечения до 9 (FinHER) или 26 недель (PHARE) снижает эффект таргетного лечения. Но и увеличение длительности терапии трастузумабом свыше 52 недель (до 2 лет, как в проекте HERA) не добавляет пользы и не увеличивает выживаемости, повышая риск кардиотоксичности в 2 раза.

3. Одновременное (конкурентное) начало адъювантной ХТ и анти-HER2-терапии трастузумабом в большей степени улучшает безрецидивную и общую выживаемость, чем последовательное применение трастузумаба после завершения ХТ, несколько увеличивая риск кардиологических осложнений.

4. Замена в режимах адъювантной терапии HER2-позитивного РМЖ антрациклинов на карбоплатин (проект BCIRG) снижает частоту кардиологических осложнений с 2 до 0,4% [2]. При этом, однако, в «безантрациклиновой» группе нарастало число больных с рецидивом заболевания.

Трастузумаб утвержден для лечения пациентов с позитивными лимфоузлами и у пациентов с N0-опухолями более 1 см. Вследствие относительно высокого риска рецидива даже у пациентов с N0-опухолями менее 1 см препарат должен быть рассмотрен в этой группе, особенно при ER-негативном заболевании. Если результат тестирования HER2 считается сомнительным даже после тестирования с использованием альтернативной пробы, анти-HER2-таргетная терапия также может рассматриваться, хотя истинное преимущество трастузумаба у этих пациентов неизвестно.

В последнее время нарастает применение предоперационной ХТ в комбинации с анти-HER2-таргетной терапией пациентов с первично-операбельным HER2-позитивным РМЖ как в исследовательских целях, так и в клинической практике. Последние несколько лет исследуется двойная анти-HER2-блокада с помощью соответствующих антител с целью улучшения выживаемости. Оценивается роль малых молекул в ингибиции семейства рецепторов HER в комбинации или последовательно с трастузумабом. Исследуется взаимоотношение между патоморфологическим полным ответом опухоли (pCR) и долгосрочными клиническими исходами, т.е. отдаленными результатами лечения. Предпринимаются попытки обнаружить новые предиктивные биомаркеры с целью идентифицировать когорты пациентов, которые нуждаются в различных видах анти-HER2-терапии.

Неоадьювантная ХТ

На сегодняшний день стандартное клиническое использование неоадьювантной ХТ касается двух популяций пациентов: с местно-распространенным РМЖ (МРРМЖ) и первично-операбельным (ПОРМЖ). Основная цель использования неоадъювантной ХТ при МРРМЖ – превратить изначально неоперабельное заболевание в операбельное. В то время как при ПОРМЖ стандартное клиническое использование неоадьювантной ХТ заключается в потенциальном снижении стадии опухоли (downstage a tumor) для конверсии кандидатов на мастэктомию в подходящих для органосохраняющего лечения. Индивидуальные клинические испытания и Оксфордский обзор EBCTCG неоадьювантных испытаний продемонстрировали, что стандартные химиотерапевтические режимы (антрациклины+таксаны), применяемые как пред-, так и послеоперационно (адьювантно), приводят к схожим отдаленным результатам [3]. Те же закономерности относятся и к HER2-позитивным опухолям.

Дополнительные преимущества неоадъювантного...

Семиглазов В.Ф., Комяхов А.В., Ерещенко С.С., Табагуа Т.Т., Гиголаева Л.П., Целуйко А.И., Тергоева А.П., Казанцева М.Д., Амиров Н.С., Мортада В.В., Песоцкий Р.С., Еналдиева Д.А., Шайхелисламова Л.Ф., Николаев К.С., Жильцова Е.К., Криворотько П.В.