Лечение нефрогенной анемии: вчера, сегодня, завтра

Обсуждаются подходы к оптимизации применения препаратов железа при нефрогенной анемии.

Введение

Анемия – раннее и наиболее частое осложнение хронической болезни почек (ХБП) и может встречаться на любой стадии ХБП, но чаще наблюдается на 3–5-й стадиях. Частота и тяжесть анемии коррелируют с прогрессированием заболевания почек и достигают максимальной выраженности к
началу заместительной почечной терапии. Почечная, или нефрогенная, анемия наблюдается у подавляющего большинства пациентов на диализе и имеет многофакторный генез, характеризующийся дефицитом продукции эндогенного эритропоэтина (ЭПО) в качестве ведущей причины с элементами гемолиза, дефицита железа и резистентности костного мозга к действию ЭПО из-за присутствия ингибиторов эритропоэза в уремической сыворотке. Еще несколько десятилетий назад единственным методом лечения анемии у больных на гемодиализе были повторные многократные гемотрансфузии. Переливая ежемесячно от одной до нескольких доз эритроцитарной массы гемодиализному больному, уровень гемоглобина временно удавалось поднять до 7–9 г/дл, однако при задержках с переливанием очередной порции крови его значение быстро снижалось до исходного. Наряду с риском аллергических, анафилактических и посттрансфузионных реакций переливание крови приводило к перегрузке больных железом, распространению переносимой с кровью парентеральной вирусной инфекции (гепатиты, ВИЧ и др.) и HLA-иммунизации больных, ухудшая результаты последующей трансплантации почки. Внедрение в клиническую практику препаратов рекомбинантного человеческого ЭПО (рчЭПО) революционным образом изменило стратегию лечения нефрогенной анемии и позволило практически отказаться от гемотрансфузий в лечении стабильных пациентов на хроническом диализе. Препараты рчЭПО оказались высокоэффективным средством коррекции почечной анемии у большинства пациентов, а наиболее частой причиной резистентности к ним оказался функциональный (реже – абсолютный) дефицит железа, преодолеваемый совместным назначением рчЭПО и внутривенных препаратов железа. Первые результаты применения рчЭПО продемонстрировали, что их назначение позволяет не только устранять анемический синдром и уменьшать потребность в гемотрансфузиях, но и снижать заболеваемость, а также смертность больных за счет уменьшения сердечно-сосудистых и инфекционных осложнений. Наряду с этим коррекция анемии препаратами рчЭПО и другими стимуляторами эритропоэза (СЭ) повышает качество жизни, улучшает когнитивные функции, физическую активность и способствует сохранению трудоспособности пациентов как на диализе, так и в преддиализных стадиях хронической болезни почек (ХБП), что несомненно имеет важное медико-социальное значение [4].

Стимуляторы эритропоэза I поколения

Эндогенный СЭ был впервые выделен из мочи больных с апластической анемией в очень небольших количествах Miyake в 1977 г. [31]. Ф. Лин (F. Lin) расшифровал ген ЭПО в лаборатории Амджен, за этим последовали клонирование гена ЭПО Якобсом (Jacobs) в 1985 г. [19] и первое применение эпоэтина-альфа в клинике Эшбахом (Eschbach) в 1987 г. [15]. Эритропоэтины первого поколения, рчЭПО альфа и бета, по своей химической структуре были идентичны нативному ЭПО и представляли собой гликопротеид с молекулярной массой 30,4 кДа. В структуре молекулы ЭПО выделяют единую
полипептидную цепочку из 165 аминокислот, подвергнутую гликозилированию с присоединением 4 сложных N-связанных углеводородных цепей (замещение 3 аспарагиновых и 1 серинового участков), имеющих несколько отрицательно заряженных свободных сиаловых остатков, определяющих активность ЭПО. Оказалось, что вырабатывается не единая гомогенная молекула, а смесь различных изоформ, определяемых по числу свободных сиаловых остатков. Это связанно с тем, что гликозилирование рчЭПО является посттранскрипционным процессом и не находится под таким строгим генетическим контролем, как трансляция рчЭПО мРНК. N-связанные боковые углеводные цепи предсинтезируются различными энзимами и являются доступными для посттрансляционного добавления к полипептиду рчЭПО. Каждая изоформа обладает собственной биоактивностью. Наибольшей эритропоэтической активностью обладает изоформа 14. С другой стороны, изоформы с меньшим числом остатков сиаловой кислоты имеют большее сродство к рецептору ЭПО (ЭПО-Р), но более короткий период циркуляции. Очищенные коммерческие препараты ЭПО альфа и бета состоят из смеси изоформ от 9 до 14.

Эпоэтины альфа и бета имеют относительно небольшой период полувыведения, что диктует необходимость вводить их в фазу коррекции не реже 3 раз в неделю, и только в поддерживающую фазу лечения допускается подкожное введение 1 раз в неделю.

Подкожный способ введения рчЭПО предпочтителен, т. к. позволяет существенно экономить расход дорогостоящих препаратов рчЭПО: средняя недельная доза вводимого подкожно рчЭПО, необходимая в период поддерживающей терапии, примерно на 30 % меньше дозировки при внутривенном способе введения. Фармакокинетические исследования подтверждают, что при подкожном введении период полувыведения используемых в нашей стране препаратов рчЭПО (эпоэтина альфа и эпоэтин...

В.Ю. Шило, А.Ю. Денисов