Лечение рецидивов и резистентных форм лимфомы Ходжкина

Высокодозная химиотерапия с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ВДХТ c аутоТГСК) является современным стандартом лечения первично-рефрактерных форм и первых рецидивов лимфомы Ходжкина (ЛХ). ВДХТ с аутоТГСК эффективна для 50–60% пациентов при первом позднем химиочувствительном рецидиве ЛХ. Химиорезистентность определена как предиктивный фактор неблагоприятного прогноза. Аллогенные трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (аллоТГСК) могут проводиться при рецидивах ЛХ после ВДХТ c аутоТГСК с сохраненной химиочувствительностью, предпочтительно у молодых пациентов в рамках проспективных клинических исследований. Наибольшая терапевтическая активность из изучаемых моноклональных антител выявлена у брентуксимаба ведотина. Брентуксимаб ведотин зарегистрирован для лечения пациентов с классической ЛХ после неудачи (прогрессирование или ранний рецидив) ВДХТ с аутоТГСК или пациентов, не являющихся кандидатами для ВДХТ, при неудаче двух и более линий ХТ, для консолидации после ВДХТ с аутоТГСК у пациентов с ЛХ с высоким риском возникновения рецидива или прогрессирования. Высокая активность отмечена у ингибиторов контрольных точек PD-1/PD-L1, активирующих противоопухолевый иммунитет (ниволумаб, пембролизумаб), у пациентов с рецидивами ЛХ. Перспективные направления терапии ЛХ связаны с дальнейшим изучением новых мишеней опухолевых клеток и их сигнальных путей.

Введение

Лимфома Ходжкина (ЛХ) – высококурабельное заболевание. Применение современной терапии высокоэффективно, позволяет индуцировать полную ремиссию (ПР), излечивая до 80–95% пациентов с первичной ЛХ, при этом пятилетняя общая выживаемость (ОВ) превышает 80–90%. Тем не менее у 5–30% пациентов с ЛХ возникают рецидивы или первично-рефрактерное течение заболевания.

Прогностически неблагоприятную группу представляют пациенты с первично-рефрактерными формами ЛХ. Применение режима BEACOPPesc, предложенного в 1992 г. немецкой группой по изучению ЛХ (GHSG), снизило частоту возникновения первично-рефрактерных форм до 2–5% с исходными I–II стадиями и до 5–10% с исходными III–IV стадиями ЛХ [1].

ВДХТ с ауто-ТГСК считается стандартом лечения первично-рефрактерных форм и первых рецидивов ЛХ. Пациентам с рецидивами и рефрактерными формами ЛХ, которым не показана ХТ второй линии, ВДХТ с аутоТГСК в связи с тяжестью состояния или пожилым возрастом, а также пациентам с повторными рецидивами, получавшим ранее несколько линий терапии, может проводиться моноХТ. В настоящее время гемцитабин является наиболее эффективным препаратом у пациентов с рецидивами и резистентными формами ЛХ с частотой общих ответов (ОО) до 40% [2], у пациентов после неудачи проведенной ВДХТ с аутоТГСК частота ОО составляет 22% [3]. При применении гемцитабина в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами, такими как цисплатин, винорелбин, доксорубицин, ифосфамид, частота ОО превышает 70% [4]. У пациентов с классической ЛХ с экспрессией CD20 (приблизительно 15–30%) ритуксимаб с гемцитабином или программой GIFOX (гемцитабин, ифосфамид, оксалиплатин) может применяться при резистентном течении и рецидивах [5].

Бендамустин может эффективно использоваться у ранее леченных пациентов с ЛХ с частотой ОО – 56% [6].

Вторая линия терапии («спасения»)

Терапия второй линии позволяет достигать максимальной редукции опухоли до начала ВДХТ с минимальной токсичностью и эффективно мобилизовать гемопоэтические стволовые клетки для забора. Кроме того, терапия «спасения» проводится пациентам, которым не показана ВДХТ с аутоТГСК.

Оптимальный режим терапии второй линии не определен рандомизированными исследованиями, эффективные режимы – DHAP, ICE, IGEV. При одинаковой эффективности с программами mini-BEAM, Dexa-BEAM платиносодержащие режимы терапии второй линии отличаются лучшей переносимостью. Результаты ПЭТ (позитронно-эмиссионной томографии)/КТ (компьютерной томографии) позволяют оценивать статус болезни перед ВДХТ с аутоТГСК как фактор прогноза.

Программа DHAP (цисплатин, цитарабин, дексаметазон) – эффективная терапия «спасения» (частота ОО [89%] сопоставима с другими режимами, частота полных ремиссий – 21%) с низкой токсичностью (лейкопения 4-й ст. и тромбоцитопения 4-й ст. – 43 и 48% соответственно). Этот режим также подходит для успешной мобилизации периферических стволовых клеток (ПСК) у 96% пациентов [7].

Из ифосфамид-содержащих режимов чаще используют ICE (ифосфамид, карбоплатин, этопозид) с частотой ОО в 88% случаев (частота ПР – 26%), бессобытийной выживаемостью (БСВ) 58% и успешной мобилизацией ПСК у 86% пациентов [8].

Ретроспективное сравнение режимов GDP (гемцитабин, дексаметазон, цисплатин) и mini-BEAM не выявило различий в частоте ОО и ОВ: 62 и 91% против 68 и 82% (р=0,61 и р=0,23). При этом доказано преимущество программы GDP в отношении выживаемости, свободной от прогрессирования (ВСП) (74 и 35%; р=0,005), и успешной мобилизации ПСК (97 и 57%; р=0,0003) [9].

В проспективном исследовании CALGB 59804 эффективность режима GVD (гемцитабин,

Л.В. Филатова, М.С. Моталкина, Е.В. Харченко, И.В. Ишматова, И.С. Зюзгин, П.С. Шило, Ю.А. Олейник, Ю.А. Чудиновских, Т.Ю. Семиглазова