Легочная сенесценция (старение): дискуссионные вопросы

В наши дни происходит стремительный рост числа пациентов пожилого возраста, требующий значительного расширения наших представлений об основах «биологии старения», или сенесценции. Легочная система состоит из уникального набора клеток различного типа, которые на протяжении всей человеческой жизни подвергаются постоянному химическому, механическому, биологическому, иммунологическому, ксенобиотическому стрессам. До настоящего времени остаются малопонятными механизмы сенесценции легких, причины увеличения рисков паренхиматозных легочных заболеваний, смертельных респираторных инфекций, первичного рака легких среди пациентов старшей возрастной группы. В настоящем обзоре мы постарались представить в форме научного обзора с дискуссией молекулярные и клеточные механизмы старения легкого, особенно предрасполагающие к развитию легочных заболеваний.

Введение

Старение (сенесценция) является основным фактором, повышающим риск смерти пациентов с хроническими неинфекционными заболеваниями человека (ХНИЗ). По мировым прогнозам, число лиц старше 65 лет возрастет с сегодняшних 617 млн до 2 млрд человек к 2050 г., что составит ≈20% населения земного шара [1]. Такой демографический перекос приведет к быстрому и непропорциональному росту заболеваний сердечно-сосудистой и легочной систем, онкологических болезней и деменции. С другой стороны, управление «биологическим старением» может затормозить развитие и улучшить прогноз большинства заболеваний. По данным ряда доклинических исследований, сенесценция является излечимым и поддающимся изменению состоянием/заболеванием, например, посредством генетических манипуляций, диетических вмешательств или использования фармакологических агентов [2]. Так, внушающие оптимизм результаты исследования по продлению жизни лабораторных животных (высшие приматы), позволяют экстраполировать их на возрастных пациентов «homo sapiens» в терапии «болезней старения» [3].

«Клеточное старение» представлено многофакторной серией молекулярных изменений, приводящих к постепенному угасанию функций всего организма, повышению его уязвимости к болезням, как итог – смерти. Множественные признаки клеточного старения целесообразно группировать по категориям, например: 1) нарушения в геноме (геномная нестабильность, истощение теломер, эпигенетическая дисрегуляция); 2) сигнальная дисфункция (изменение абсорбции питательных веществ, аномалии межклеточной коммуникации); 3) скомпроментированность органелл (митохондриальные аномалии, потеря протеостаза); 4) фенотипические аберрации (истощение стволовых клеток, клеточная неполноценность) [4]. Между такими признаками существует взаимосвязь: положительное изменение в одном маленьком «винтике» системы вызывает каскадное положительное воздействие на весь механизм в целом. Так, избирательное восстановление клеточной аутофагии в печени «старых» мышей улучшает протеостаз, митохондриальный гомеостаз, а также стабильность генома и функционирование органа в целом [5].

Легкие человека имеют уникальный «интерфейс» контакта с внешней средой, состоящий из множества клеток различного типа. Они на протяжении всей жизни подвергаются постоянному химическому, механическому, биологическому, иммунологическому и ксенобиотическому стрессам. С возрастом происходит закономерное снижение легочной функции даже у здоровых лиц, накапливаются структурные изменения, ухудшающие газообмен, развиваются иммунологические нарушения, предрасполагающие к инфекциям. Для своей защиты «легочный интерфейс» должен задействовать самые совершенные механизмы ответа на стресс, предотвращающие накопительный ущерб. Однако «клеточное старение» легких сопровождается прогрессирующим снижением способности реагировать на «стрессорные агенты» окружающей среды. Изучение этих механизмов является необходимым условием для понимания причин развития возрастного легочного заболевания. До настоящего времени причины «физиологического» и «преждевременного» старения легких остаются малопонятными. Более того, невыясненными считаются причины стремительного роста у пациентов старшей возрастной группы распространенности первичного рака легких, респираторных инфекций, а также обструктивных и фиброзных легочных заболеваний [6].

Руководствуясь вышеперечисленным, мы поставили перед собой задачу обсудить в формате научного обзора с дискуссией ключевые механизмы управления клеточным старением легочной ткани, а также новые гипотезы клеточной и молекулярной сенесценции в контексте развития легочного заболевания.

Клеточные механизмы стареющего легкого

Исторически легочная ткань и сами клетки исследовались только на основе их иммуногистохимических и морфологических особенностей, выявляемых с помощью световой и электронной микроскопии. В наше время новые технологии, такие как клеточная транскриптомика и отслеживание клонов «in vivo», предоставили уникальные данные о клеточной природе легких человека. Установлено, что в легочной ткани существует ≈40 отдельных типов клеток, а молекулярное профилирование выявляет такое их разнообразие, что возможно говорить о строгой иерархии клонов [7]. Пик «функциональной зрелости» легочного аппарата приходится на возраст 18–25 лет. Далее стабильность функции сохраняется с небольшими колебаниями до ≈35 лет. После этой «возрастной черты» легочный функционал постоянно и неуклонно угасает, что проявляется в виде прогрессирующей потери площади альвеолярной поверхности с расширением воздушных пространств, снижением мукоцилиарного клиренса с утратой эластичности легочной ткани.

Такой процесс является результатом клеточных изменений, влияющих на структуру, функцию, механические особенности дыхательной системы.

Несмотря на низкую изученность молекулярных механизмов сенесценции, установлено, что клеточные механизмы «стареющего легкого» связаны с респираторным эпителием, клетками – предшественниками легких, иммунными клет...

Бабак С.Л., Горбунова М.В., Карнаушкина К.М.