Лекарственно-индуцированное повреждение печени с холестазом. Часть 1: фокус на препараты для лечения сердечно-сосудистых заболеваний

Число случаев лекарственного поражения печени (ЛПП) составляет около 10% от всех нежелательных побочных эффектов. Холестатический вариант составляет от 20 до 40% всех ЛПП. С развитием данного типа побочных эффектов ассоциирован прием многих классов лекарственных средств, среди которых ввиду частого применения в клинической практике выделяются препараты для лечения сердечно-сосудистой системы (антиаритмики, антигипертензивные средства, антикоагулянты, антиагреганты и др.). Механизм поражения печени включает иммуноопосредованные, аллергические и идиосинкратические реакции. Настороженность специалистов практического здравоохранения в отношении потенциального гепатотоксического действия лекарственных препаратов и его своевременная диагностика будут способствовать повышению безопасности и улучшать прогноз пациентов, получающих лечение сердечно-сосудистых заболеваний.

Введение

Лекарственные повреждения печени (ЛПП) составляют около 10% от всех нежелательных побочных эффектов, ассоциированных с применением лекарственных средств (ЛС) [1–2] и служат причиной 40–50% случаев острого повреждения печени [3]. Поскольку печень – одно из основных звеньев биотрансформации ЛС в организме человека, скорее всего ЛПП даже более распространены, чем о том свидетельствует официальная медицинская статистика. Это обусловлено рядом причин, среди которых латентное течение ЛПП, неадекватная трактовка клинической симптоматики и/или клинико-лабораторных показателей, недостаточно внимательный сбор анамнеза, а также недостаточная информированность и настороженность врачей разных специальностей в отношении развития лекарственно-индуцированных заболеваний разных органов и систем, в т.ч. печени. Не вызывает сомнений и факт, согласно которому ЛПП необходимо диагностировать как можно в более ранние сроки, т.к. продолжающийся прием лекарственного (ых) препарата (ов) – индуктора (-ов) способен многократно усиливать тяжесть клинических проявлений и существенно влиять на исход заболевания в целом – вплоть до развития летальных исходов и необходимости трансплантации печени, а также развития хронических заболеваний печени [4–5].

Согласно классификации (клинико-лабораторные варианты ЛПП), различают следующие типы ЛПП [6–7]:

1. Гепатоцеллюлярный вариант – характеризуется повышением активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) более чем в 2 раза по сравнению с верхней границей нормы (ВГН) или соотношением АЛТ/щелочная фосфатаза (ЩФ) ≥5.

2. Холестатический вариант – типично повышение активности ЩФ>2 ВГН или соотношение АЛТ/ЩФ≤2 при хроническом течении.

3. Смешанный вариант – cвойственно повышение активности АЛТ>2ВГН и соотношение 2<АЛТ/ЩФ и <5 при хроническом течении.

В российских рекомендациях по ЛПП (2019) выделено несколько фенотипов ЛПП, среди них холестатический (острый внутрипеченочный холестаз без/с воспалительной инфильтрацией, хронический внутрипеченочный холестаз без/с воспалительной инфильт-рацией, с развитием билиарного склероза, с исчезновением желчных протоков) и смешанный гепатоцеллюлярный и холестатический варианты [8–10].

Холестатический вариант составляет от 20 до 40% всех ЛПП, смешанный – от 12 до 20%, гепатоцеллюлярный – от 40 до 78% [4, 11, 12]. Одно и то же ЛС может стать причиной развития разных типов ЛПП [13, 14]. Несмотря на то что лекарственно-индуцированное поражение печени с холестазом (ЛИППХ) ассоциируется с меньшей частотой летальных исходов, этот вариант ЛПП чаще имеет затяжное течение и у этих пациентов отмечается более высокий риск развития хронических поражений печени [4].

Выделяют несколько подходов к оценке степени вероятности связи между приемом ЛС [13, 14] и развитием ЛПП, в частности ЛИППХ. Наибольшую распространенность получил следующий алгоритм [13]:

A – хорошо установленная (доказанная и документированная) причина повреждения печени с клиническими проявлениями;

В – весьма вероятная причина повреждения печени с клиническими проявлениями;

С – вероятная причина повреждения печени с клиническими проявлениями;

D – возможная причина повреждения печени с клиническими проявлениями;

E – маловероятная причина повреждения печени с клиническими проявлениями;

E* – недоказанная, но подозреваемая причина повреждения печени с клиническими проявлениями.

Также для оценки степени доказанности между приемом ЛС и развитием любых лекарственно-индуцированных заболеваний, в т.ч. ЛИППХ, может применяться классификация, предложенная J.E. Tisdale и D.A. Miller в своей монографии [14]:

А – это уровень, который указывает на наличие причинно-следственной связи, основываясь на результатах одного или нескольких рандомизированных контролируемых клинических исследований;

B – это уровень, который указывает на наличие причинно-следственной связи, основываясь на результатах проспективных и ретроспективных наблюдательных исследований, когортных исследований, исследований типа случай–контроль, мета-анализов и/или постмаркетинговых наблюдательных исследований;

С – это уровень, который указывает на то, что в литературе имеются одна или несколько публикаций с описанием клинического случая или серии случаев, когда использование данного ЛС вызывало специфическую реакцию в виде определенного лекарственно-индуцированного симптома, синдрома или заболевания.

С развитием холестатического варианта ЛПП ассоциирован прием очень многих классов ЛС. Это ЛС, применяемые в лечении заболеваний центральной нервной системы, онкологических заболеваний; антибиотики, нестероидные противовоспалительные средства, гормоны, среди них также отдельные классы ЛС и отдельные препараты, часто назначаемые в кардиологической практике [13, 14]. Возможные механизмы развития ЛИППХ на фоне их приема, а также степень вероятности взаимосвязи ЛС–ЛПП суммированы в таблице.

Антиаритм...АЛТ/ЩФ>

О.Д. Остроумова, А.П. Переверзев, Е.Е. Павлеева, А.Г. Комарова