Лекарственно-индуцированное повреждение печени с холестазом. Часть 2: фокус на сахароснижающие лекарственные средства

Прием некоторых сахароснижающих лекарственных средств может быть ассоциирован с риском развития холестатического варианта лекарственного поражения печени (ЛПП). Точная распространенность данного осложнения не известна, однако в литературе описан ряд случаев его развития в ответ на глимеперид, метформин, глибенкламид, глипизид, тиазолидиндионы и другие препараты. Одной из наиболее эффективных и безопасных стратегий лечения пациентов с лекарственно-индуцированными поражениями печени независимо от клинической формы, но особенно холестатического варианта ЛПП является назначение препаратов урсодезоксихолиевой кислоты (УДХК), эффективность применения которой имеет обширную и убедительную доказательную базу, что нашло отражение в клинических рекомендациях Российской гастроэнтерологической ассоциации, Европейской ассоциации по исследованию печени, а также Российского научного медицинского общества терапевтов и Научного общества гастроэнтерологов России. Среди всех препаратов УДХК  выделяется Урсосан® (ПРО.МЕД.ЦС Прага а.о., Чехия), который характеризуется высоким качеством и чья эффективность подтверждена реальной клинической практикой.

Введение

Прием некоторых сахароснижающих лекарственных средств (ССЛС) может быть ассоциирован с риском развития холестатического варианта лекарственного поражения печени (ЛПП). Точная распространенность данного осложнения не известна, однако в литературе описан ряд случаев его развития в ответ на глимеперид [1], метформин [2,3], глибенкламид [4,5], глипизид [6], пиоглитазон [7] и другие тиазолидиндионы [8].

Возможные механизмы развития лекарственно-индуцированного поражения печени с холестазом (ЛИППХ) на фоне их приема, а также степень вероятности взаимосвязи ССЛС–ЛПП суммированы в таблице.

Сахароснижающие лекарственные средства

ЛПП с клиническими проявлениями на фоне лечения метформином встречается очень редко, в литературе описано менее десятка случаев, несмотря на широкое применение этого ЛС в течение нескольких десятилетий [9, 11]. Были описаны все клинические варианты ЛПП, в т.ч. и ЛИППХ [2, 3, 12–14]. Cимптомы (желтуха, слабость, повышенная утомляемость) обычно появляются через 1–8 недель после инициации лечения метформином. Аллергические проявления не типичны, но в отдельных случаях сыпь, лихорадка и эозинофилия все же встречаются. Поскольку этот препарат обычно назначается в комбинации с другими ССЛС, некоторые из которых также вызывают ЛПП, часто бывает трудно установить, вызвано ли повреждение метформином или иным ЛС. Наиболее убедительным в таких случаях является тот факт, что ЛПП возникает вскоре после начала приема препарата, а не во время длительной терапии. Симптомы обычно исчезают вскоре после прекращения приема метформина.

ЛПП считается класс-эффектом производных сульфонилмочевины (ПСМ) I поколения, при этом большинство случаев их развития ассоциировано с приемом хлорпропамида (степень вероятности взаимосвязи – В) [2, 9, 11, 15–16]. На фоне лечения ПСМ II поколения также описаны случаи развития ЛПП с клиническими проявлениями, при этом степень вероятности взаимосвязи разнится для разных представителей класса (В – для глибенкламида, С – для глимепирида и глипизида, D – для гликлазида), складывается впечатление, будто это осложнение является класс-эффектом также и ПСМ II поколения [9], большинство случаев ассоциировано с применением глибенкламида [9, 17]. Незначительное повышение уровня печеночных ферментов во время терапии ПСМ как I, так и II поколений в плацебо-контролируемых исследованиях отмечалось менее чем у 1% пациентов, причем эти показатели были аналогичными таковым в группе плацебо. ЛПП с клиническими проявлениями, ассоциированными с приемом этого класса ЛС, встречаются редко, но подобные сообщения имеют место в отношении практически каждого препарата этого класса. На фоне приема ПСМ I и II поколений описаны различные клинико-морфологические формы ЛПП, в т.ч. ЛИППХ, они не различаются на фоне приема конкретных препаратов данного класса. Патофизиологическим механизмом развития ЛПП на фоне лечения ПСМ I и II поколений предположительно служат аллергические реакции по типу гиперчувствительности.

ЛПП обычно появляется в течение 2–12 недель после начала приема ПСМ I поколения и в течение 3–12 недель – II поколения, хотя в некоторых случаях повреждение печени возникало через много месяцев или даже лет после начала лечения, чаще после недавнего увеличения дозы. Пациенты предъявляют жалобы на усталость, тошноту, дискомфорт в животе, кожный зуд; появляются желтуха и моча темного цвета. Аллергические проявления (лихорадка, сыпь, эозинофилия) при развитии ЛПП на фоне ПСМ I поколения встречаются с частотой до 50% случаев, а на фоне ПСМ II поколения они редки. После отмены ПСМ клинико-лабораторные признаки ЛПП обычно быстро исчезают.

Представляет интерес тот факт, что возникновение ЛПП на фоне приема одного из представителей класса ПСМ не означает, что подобное повреждение возникнет при лечении другим, было также опубликовано много примеров отсутствия рецидива при повторном применении того же препарата, но в более низких дозах. Тем не менее следует учитывать то обстоятельство, что между различными ПСМ I поколения может быть перекрестная чувствительность, поэтому при возникновении ЛПП на фоне терапии ПСМ рекомендуется назначать ССЛС другой группы. Если это по каким-то причинам невозможно, то в случае развития ЛПП на фоне ПСМ I поколения можно рассмотреть возможность последующего назначения ПСМ II поколения.

В любом случае обязательно тщательное мониторирование уровня печеночных ферментов в крови.

В очень редких случаях ЛПП с клиническими проявлениями ассоциируется с приемом ЛС класса тиазолидиндионов, пиоглитазона и росиглитазона (в обоих случаях степень вероятности взаимосвязи – С).

В литературе описано менее 10 случаев ЛПП на фоне приема каждого из этих препаратов [7, 18, 19], варианты ЛПП были различными, в т.ч. описано и ЛИППХ. Клинические симптомы обычно появляются в промежутке между 1-м и 6-м месяцами после начала терапии пиоглитазоном и между 1-й и 12-й неделями в случае инициации терапии росуглитазоном. Аллергические проявления редки.

...

О.Д. Остроумова, А.П. Переверзев, Д.Г. Гусенбекова, Е.Е. Павлеева