Лекарственно-индуцированный аутоиммунный гепатит

Лекарственно-индуцированный аутоиммунный гепатит (ЛИ АИГ) является хотя и нечастым, но серьезным осложнением фармакотерапии – это один из наиболее тяжелых вариантов лекарственного повреждения печени с потенциально неблагоприятным прогнозом при естественном течении. Тем не менее при своевременной диагностике и лечении симптомы данного заболевания полностью исчезают без рецидивирования, цирроз печени не формируется. В то же время имеют место определенные сложности в диагностике ЛИ АИГ специалистами практического здравоохранения в связи с низким уровнем информированности о данном заболевании. Цель обзора – анализ и систематизация данных о лекарственных средствах (ЛС), которые могут потенциально приводить к развитию ЛИ АИГ, о патофизиологических механизмах его развития, способах диагностики, лечения и профилактики. В настоящее время распространенность заболевания остается неизвестной, что во многом обусловлено индивидуальным характером реакции на то или иное ЛС. В развитии ЛИ АИГ могут иметь значение два типа факторов: связанные непосредственно с особенностями биотрансформации в организме ЛС и ассоциированные с индивидуальным профилем иммунологических реакций. Патогномоничных диагностических критериев ЛИ АИГ не существует, однако, исходя из сходства с идиопатическим АИГ, наиболее важными его критериями являются: время манифестации симптомов, сыпь, артралгии и/или внепеченочные проявления, гепатоцеллюлярный характер повышения уровня сывороточных ферментов, наличие аутоантител, повышенный уровень иммуноглобулинов, лечение препаратами, прием которых ассоциируется с развитием ЛИ АИГ, характерные признаки хронического гепатита в биоптате печени, быстрый ответ на терапию глюкокортикостероидами и исчезновение симптомов после прекращения приема ЛС. Главным в лечении ЛИ АИГ, как и любого ЛИ заболевания, считается отмена препарата-индуктора. Эта мера в ряде случаев может привести к исчезновению клинических симптомов и редукции патологических изменений печеночных ферментов в биохимическом анализе крови без дополнительного назначения кортикостероидной терапии. В ряде случаев ЛИ АИГ необходима терапия преднизолоном. В отсутствие эффекта от глюкокортикостероидов в качестве препаратов резерва рассматривают мофетиламикофенолат, ингибиторы кальциневрина (циклоспорин и такролимус).

Введение

Лекарственно-индуцированное (ЛИ) поражение печени с аутоиммунным механизмом развития, также называемое ЛИ аутоиммунным гепатитом (АИГ), характеризуется острым или хроническим повреждением этого органа, сопровождающимся развитием аутоантител, повышением уровня ферментов сыворотки крови и определенными нарушениями структуры гепатоцитов, сходными с идиопатическим АИГ [1]. ЛИ АИГ по своим клиническим проявлениям напоминает идиопатический АИГ, при этом симптомы ЛИ АИГ в подавляющем большинстве случаев полностью разрешаются после прекращения приема лекарственного средства (ЛС), однако выздоровление протекает медленно, требуется продолжительный курс терапии глюкокортикостероидами (ГКС).

В литературе существует множество терминов для обозначения данной патологии: лекарственное поражение печени (ЛПП) с аутоиммунными проявлениями, аутоиммунное ЛПП, аутоиммуноподобное ЛПП, иммуноопосредованный лекарственный гепатит [2–5]. По мнению А.О. Буеверова и соавт. [6], предпочтителен термин ЛИ АИГ: этот термин демонстрирует сходство ЛИ с истинным АИГ и одновременно требует проведения дифференциальной диагностики.

Распространенность

Первые описания ЛИ АИГ были сделаны еще в 1960–1970 гг.: его развитие ассоциировалось с приемом антибиотика пенициллина [6, 7] и нейролептика хлорпромазина [6, 8].

В настоящее время распространенность заболевания остается неизвестной, что во многом обусловлено индивидуальным характером реакции на то или иное ЛС. Можно предположить, что этот вариант ЛПП встречается чаще, чем диагностируется, о чем свидетельствуют работы, прицельно анализирующие подобные случаи. Так, в обзоре S.X. Zhao et al. [9] указывается, что доля ЛИ АИГ составляет до 15% от всех случаев ЛПП [6]. В другом исследовании продемонстрированы сходные цифры: из 116 пациентов с ЛПП ЛИ АИГ наблюдался у 13 (11%) [10].

В работе E. Björnsson et al. [11] среди 261 пациента с АИГ у 24 (9,2%) диагностирован ЛИ АИГ. По данным французских исследователей [12], из 65 случаев АИГ в 12% он был ассоциирован с приемом ЛС (ЛИ АИГ). Испанские авторы [13] верифицировали диагноз ЛИ АИГ у 5 из 29 (17%) наблюдаемых ими пациентов с АИГ, а А. Licata et al. [14] сообщили, что среди 10 270 госпитализированных пациентов у 136 (1,3%) диагностировано ЛПП. Среди них у 12 (8,8%) был диагностирован ЛИ АИГ (41,7% мужчин в возрасте от 17 до 73 лет); 8 (66,7%) пациентов имели желтуху при поступлении. Биопсия печени показала картину лекарственного АИГ, которая характеризовалась тяжелым портальным воспалением и лимфоплазмоцитарной инфильтрацией. В группе с лекарственным АИГ были более короткая продолжительность приема лекарств и более высокие значения трансаминаз и γ-глобулинов. Все пациенты получали иммуносупрессивную терапию с последующей клинической ремиссией, 5 из них достигли длительной ремиссии без ГКС. В работе Т.Т. Yeong et al. [15] среди 82 пациентов с АИГ 11 (13,4%) был вериафицирован ЛИ АИГ, при этом его развитие чаще всего было ассоциировано с приемом нитрофурантоина и статинов (по 4 пациента), а также диклофенака (1 пациент).

Хотя симптомы ЛИ АИГ в большинстве случаев проходят после отмены ЛС-индуктора, нередко наблюдается неблагоприятное течение заболевания. Так, в цитируемой выше работе T.T. Yeong et al. [15] у 1 (9,1%) из 11 пациентов с ЛИ АИГ имела место печеночная недостаточность с момента дебюта заболевания и еще у одного впоследствии развился цирроз печени с осложнениями, хотя в целом прогноз был хуже у пациентов с идеопатическим АИГ, а не с ЛИ АИГ. R. Cheng et al. [16] сообщили, что в ключевом исследовании III фазы частота тяжелого гепатита у пациентов, получавших ипилимумаб в дозе 3 мг/кг, составила 2%, в 0,2% случаев наблюдалась терминальная печеночная недостаточность.

Следовательно, несмотря на относительно невысокую распространенность, возможно, обусловленную недостаточной информированностью врачей первичного звена о клинических проявлениях данного заболевания, повышенный риск развития серьезных осложнений и отличная от других ЛПП тактика ведения и лечения больных ЛИ АИГ позволяют многим исследователям считать эту форму ЛПП очень важной.

Цель настоящего обзора – анализ и систематизация данных об ЛС, которые могут потенциально приводить к развитию ЛИ АИГ, о патофизиологических механизмах его развития, способах диагностики, лечения и профилактики. Вопросы гепатотоксичных эффектов ЛС растительного происхождения, биологически активных добавок к пище и продуктов питания остаются за рамками данного обзора.

Отдельные ЛС, прием которых ассоциируется с развитием ЛИ АИГ

С развитием ЛИ АИГ ассоциируется прием около 30 ЛС разных классов (см. таблицу), причем этот список постоянно пополняется [17–42].

Гистологическая картина

Гистологическая картина ...

О.Д. Остроумова, А.В. Филиппова, А.И. Кочетков