Фарматека №4 (257) / 2013
Лекарственные поражения печени у больных туберкулезом и возможности их коррекции
Одним из наиболее частых побочных эффектов противотуберкулезных препаратов (ПТП) является гепатотоксичность. Дана характеристика ПТП, обладающих наиболее выраженным отрицательным влиянием на печень, с точки зрения особенностей их метаболизма, влияния на частоту лекарственных поражений печени (ЛПП), предрасполагающих факторов риска, механизмов гепатотропного действия. Отмечено большое разнообразие клинико-морфологических вариантов ЛПП, вызванных ПТП, сложности их диагностики и дифференциальной диагностики с заболеваниями печени другой этиологии. Отмечена актуальность использования гепатопротекторов. В качестве одного из таких препаратов рассматривается адеметионин (Гептрал), обладающий рядом выраженных лечебных эффектов при поражении печени различного генеза. Приведены клинические наблюдения, демонстрирующие высокую эффективность Гептрала при проведении противотуберкулезной
химиотерапии.
Эффективное лечение туберкулеза – одна из актуальных задач фтизиатрии, поскольку заболеваемость туберкулезом в Российской Федерации, несмотря на тенденцию к некоторому снижению, продолжает сохраняться на высоком уровне [42]. Приоритетная роль в лечении туберкулеза принадлежит химиотерапии. При этом противотуберкулезные препараты (ПТП) могут вызывать ряд побочных эффектов, что ограничивает их применение и ухудшает результаты лечения [12, 19, 24, 38].
Гепатотоксичность – одна из наиболее частых побочных реакций ПТП [12, 41, 43, 55]. Среди причин относительно нечастых летальных исходов, обусловленных применением ПТП [12], доминируют лекарственные поражения печени (ЛПП). Более частое поражение печени связано с тем, что в ней осуществляется метаболизм большинства ПТП. В исследовании [60] показано, что, если лекарственное средство (ЛС) метаболизируется в печени более чем на 50 %, достоверно чаще происходит повышение уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ) более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы, развитие печеночной недостаточности, возникает необходимость трансплантации печени. Чаще наступают и летальные исходы по сравнению с ЛС, обладающими менее интенсивным метаболизмом в печени. Таким образом, печень при взаимодействии с ЛС выполняет роль основного органа-мишени.
Классификация ПТП представлена двумя группами: препараты I ряда (основные) и препараты II ряда (резервные) [40]. К препаратам I ряда относятся изониазид, рифампицин, пиразинамид, этамбутол, стрептомицин. Эти препараты наиболее эффективны, т. к. оказывают бактерицидный эффект на возбудителя туберкулеза. Они используются впервые выявленными больными, у которых микобактерии туберкулеза чувствительны к данным ЛС. ПТП II ряда представлены аминосалициловой кислотой (ПАСК), протионамидом, этионамидом, аминогликозидами (канамицин, амикацин, капреомицин), циклосерином, рифабутином и фторхинолонами (офлоксацин, ципрофлоксацин, левофлоксацин, моксифлоксацин). Их используют в случае лекарственной устойчивости к ПТП I ряда либо в случае плохой переносимости последних.
Среди ПТП гепатотоксичностью обладают рифампицин, изониазид, пиразинамид, протионамид, этионамид, аминосалициловая кислота [1, 8, 11, 15, 31, 41]. Особенности метаболизма этих препаратов и их влияние на печень представлены в табл. 1.
С патогенетической точки зрения ПТП могут вызывать следующие варианты лекарственных поражений печени: токсические и идиосинкразические [4, 6, 47].
Токсические реакции развиваются вследствие прямого повреждающего действия ЛС на клетки печени либо его реактивных метаболитов. Последний вариант возникает значительно чаще при применении ПТП [9, 24]. Токсические реакции зависят от дозы, времени приема, а также от пути выделения ЛС из организма и носят предсказуемый характер. Указывается, что подобные реакции обычно развиваются в пределах нескольких дней от начала терапии [50]. Однако при использовании ПТП это происходит чаще всего в течение первых 1–2 месяцев лечения [11, 24, 44].
Реакции идиосинкразии формируются у “восприимчивых” пациентов, практически не зависят от дозы и времени введения лекарственного средства. Их развитие предсказать невозможно, а возникать они могут в различные сроки лечения [37]. Чаще имеется указание на сроки от 2 до 4 недель [49]. Реакции идиосинкразии обусловлены врожденными генетическими дефектами ферментов, участвующих в метаболизме, что приводит к особой биотрансформации ЛС [6, 28, 50]. В этом процессе большая роль принадлежит ферментам цитохрома Р450 [29]. На мембране гепатоцитов имеется несколько изоферментов Р450, индукция которых может приводить к образованию специфических антител. В основе развития реакций идиосинкразии лежат иммунологические механизмы. Данные реакции могут протекать по иммуноаллергическому либо метаболическому типу. В частности, сами ПТП либо образующиеся в процессе их биотрансформации метаболиты могут обладать свойствами гаптенов, т. е. неполных антигенов. Полноценными антигенами они становятся после ковалентного связывания с белковыми молекулами паренхимы печени. Это в свою очередь влечет за собой изменение структуры белков и выработку антител с последующим повреждением гепатоцитов. Повторное применение препарата приводит к усилению иммунной реакции. Повреждение печени подобного типа могут вызывать изониазид и рифампицин. Так, при лечении рифампицином возможно развитие острой печеночно-почечной недостаточности как проявление иммуноаллергического осложнения, которое связывают с наличием в сыворотке крови антирифампициновых антител [44]. Изониазид может вызывать иммуноаллергическое повреждение печени в виде острого гепатоцеллюлярного некроза [2, 61]. Реакции идиосинкразии могут развиваться в разные сроки лечения, но при применении ПТП – чаще в первые 1–2 месяца от начала терапии.
По мнению некоторых авторов, предрасполагающим фактором в формировании повышенной чувствительности к ПТП имеет и сам характер туберкулезного воспаления, особенно его инфильтративная фаза, которая сопровождает...
