Лекарственные средства и интервал QT

Согласно данным, приведенным в докладе Центров по контролю и предупреждению заболеваний (Centers for Disease Control and Prevention) от 2 марта 2001 г. [1], в США растет частота внезапной сердечной смерти среди людей молодого возраста. Высказывается мнение, что среди возможных причин этого роста важное место принадлежит лекарственным средствам. Действительно, объем потребления лекарств в экономически развитых странах постоянно увеличивается. Одновременно в литературе появляется все больше и больше сообщений о кардиотоксичности представителей разных фармакотерапевтических групп. За последнее десятилетие индуцированное лекарственными средствами удлинение интервала QT на ЭКГ и развитие на этом фоне угрожающей жизни полиморфной желудочковой тахиаритмии (torsades de pointes) и внезапной смерти начало приобретать значение серьезной медицинской проблемы.

Удлинение интервала QT, приводящее к повышенному риску аритмий, связано с нарушениями фазы реполяризации потенциала действия. Оно может быть врожденным и приобретенным. К факторам, предрасполагающим к развитию приобретенного удлинения QT относятся гипокалиемия, гипомагниемия, гипокальциемия, голодание, синдром слабости синусного узла, атриовентрикулярная блокада и применение лекарственных средств [2]. Степень удлинения QT и его абсолютные значения, при которых возникает риск нежелательных реакций, точно не определены. Обычно аритмии развиваются при длительности интервала QT, равной более 500 мсек. Длительность QT изменяется под влиянием частоты сердечных сокращений (укорачивается при увеличении чсс) и зависит от тонуса вегетативной нервной системы, пола и возраста.

Для сравнения продолжительности интервала QT в популяции или у одного человека на протяжении определенного временного интервала используют формулу Базетта, которая позволяет определить так называемый скорригированный интервал QT в пересчете на стандартную частоту сердечных сокращений (ЧСС) – 60 уд/мин (QTс) [3]:

QTc = QT/(RR)0.5,

где RR – средний интервал между комплексами QRS.

Установлено, что риск развития torsades de pointes пропорционален степени удлинения QTс.

Формула Базетта - удобный, но неточный маркер риска аритмии, особенно при значительном разбросе чсс. Основным фактором вариабельности QTc являются колебания тонуса вегетативной нервной системы. К числу других факторов относятся ишемия миокарда и сопутствующая лекарственная терапия [3 - 6].

Комитет по патентованным лекарственным средствам (CPMP) Европейского Агентства по оценке медицинских продуктов (European Agency for the Evaluation of Medicinal Products) предложил следующую интерпретацию продолжительности интервала QTc [7]:

нормальная – менее 430 мсек для мужчин, менее 450 мсек для женщин;

пограничная – 430-450 мсек для мужчин, 450-470 мсек для женщин;

удлиненная – более 450 мсек для мужчин, более 470 мсек для женщин.

У пациента, принимающего новое лекарственное средство, увеличение QTc на 30-60 мсек должно вызывать настороженность в отношении возможной связи с препаратом. Увеличение абсолютной продолжительности QTc свыше 500 мсек и относительное увеличение более чем на 60 мсек следует рассматривать в качестве маркера риска развития torsades de pointes [7].

При определении показателя QTc крайне важно, чтобы ЭКГ выполнялась в период создания в крови максимальных концентраций лекарственного средства и/или его активного метаболита. Установлено, например, что статистически достоверное удлинение QTc при внутривенном капельном введении эритромицина нормализуется уже через 5 минут после окончания инфузии [8].

Удлинение QTс является специфическим эффектом антиаритмических препаратов классов Iа и III. Частота развития torsades de pointes при их применении составляет 3-15 %. Внезапная смерть регистрируется примерно у 31 % пациентов, перенесших torsade de pointes [9].

В настоящее время показано, что удлинение QT и связанные с ним сердечные аритмии/внезапные смерти могут быть вызваны лекарственными средствами и из других фармакологических групп. Так, в конце 1980 – начале 1990 гг. начали поступать сообщения о torsades de pointes и внезапных смертях при применении антигистаминных препаратов 2 поколения – терфенадина и астемизола [10 - 11]. Эти тяжелейшие побочные реакции развивались преимущественно при передозировке, у больных с врожденным удлинением QTс, нарушениями функции печени или при одновременном применении ингибиторов фермента CYP 3A4 системы цитохрома Р450, который играет ведущую роль в метаболизме указанных лекарств [11 - 14]. Летальные исходы наблюдались при сочетании терфенадина и астемизола с антибиотиками группы макролидов (эритромицин, кларитромицин, тролеандомицин), противогрибковыми средствами (кетоконазол, итраконазол) и хинидином. По данным FDA, в США зарегистрировано 396 смертей, 39 случаев torsades de pointes, 145 случаев удлинения интервала QTc и 207 остановок сердца, связанных с приемом терфенадина [15].

Исследования показали, что терфенадин и асте...

!-->

Е.А. Ушкалова